La proteína pico del SARS-CoV-2 muestra una evolución lenta pero estable, encuentra un estudio

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La pandemia de la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el nuevo patógeno del coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el síndrome respiratorio agudo severo, continúa causando estragos en todo el mundo. Casi un año después de que se detectó por primera vez el virus en Wuhan, China, a fines de 2019, más de 61,1 millones de personas se han infectado en 191 países y 1,43 millones han perdido la vida.

Incluso cuando los investigadores se acercan a una vacuna COVID-19, el virus SARS-CoV-2 ha sufrido muchos cambios en sus secuencias genéticas. Esto se ha observado particularmente en el virus proteína de pico (o proteína S), que utiliza para adherirse al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de la célula huésped humana para instigar la infección.

Nueva proteína de pico de coronavirus SARS-CoV-2.  Impresión 3D de una proteína de pico de SARS-CoV-2, también conocida como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19, frente a una impresión 3D de una partícula del virus SARS-CoV-2.  La proteína de pico (primer plano) permite que el virus entre e infecte células humanas.  En el modelo de virus, la superficie del virus (azul) está cubierta con proteínas de punta (rojo) que permiten que el virus ingrese e infecte células humanas.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Nueva proteína de pico de coronavirus SARS-CoV-2. Impresión 3D de una proteína de pico de SARS-CoV-2, también conocida como 2019-nCoV, el virus que causa COVID-19, frente a una impresión 3D de una partícula del virus SARS-CoV-2. La proteína de pico (primer plano) permite que el virus entre e infecte células humanas. En el modelo de virus, la superficie del virus (azul) está cubierta con proteínas de pico (rojo) que permiten que el virus ingrese e infecte células humanas. Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Por tanto, la proteína de pico ha sido el principal objetivo antigénico de la mayoría de los antivirales y vacunas. Una nueva preimpresión publicada en el bioRxiv* servidor en noviembre de 2020 describe los siete clados diferentes en los que se ha diversificado el virus. También se exploran los haplotipos importantes (el conjunto de determinantes genéticos en un cromosoma). Esto es relevante en términos de evaluar la eficacia de vacunas y la respuesta a antivirales profilácticos y terapéuticos, así como la posibilidad de reinfección por otros clados.

Los clados que circularon más ampliamente al comienzo de la pandemia fueron L, O, S y V; estos han sido llamados los clados fundadores. Sin embargo, durante el curso de la pandemia, la mutación D614G emergió en el clado G, en la proteína de pico, y pronto alcanzó una alta prevalencia. A esto le siguió la aparición del clado GR, que pronto se convirtió en dominante en todas las regiones donde se introdujo. La GH alcanzó su frecuencia más alta con un 30% en mayo de 2020, pero posteriormente ha disminuido.

Los investigadores enfatizan que se ha sugerido que estos tres clados tienen una mayor transmisibilidad, aunque no han causado una enfermedad más grave.

Solo un estudio ha mostrado la tasa de evolución de nucleótidos en la región de la espiga del genoma en los primeros cuatro meses de la pandemia, pero esto no tuvo en cuenta las diferencias en los siete clados. Otros han informado de esta tasa para todo el genoma, pero es más lenta que la capacidad de mutación de la región del pico por sí sola.

Los investigadores examinaron 2.100 secuencias que representaban los siete clados del virus, para identificar los patrones en los que habían cambiado sus genes y la tasa de cambio de los nucleótidos en la región genómica del pico.

Los científicos descubrieron que los diversos patrones de variantes genéticas que se heredan juntos, llamados haplotipos, ocurrieron en forma de estrella. En otras palabras, todas las redes de haplotipos tenían un ancestro común, del cual divergían muchos haplotipos con una diferencia de solo unos pocos nucleótidos entre ellos.

Encontraron casi 480 haplotipos en estos clados. El clado V tenía 53, y los clados GH y GR tenían 89 clados cada uno. En todos los casos, la región RBD estaba más altamente conservada en relación con el pico, y era más baja para los clados S y V. El virus puede conservar el RBD ya que es esencial para atacar la infección celular.

Entre ellos, el más importante fue Hap-1, que se encontró presente en el 54% de las cepas en los clados G y GH, y en el 56% en GR. Sin embargo, otro, llamado Hap-252, fue el haplotipo predominante en los clados V, L, S y O, a frecuencias del 70%, 63%, 52% y 40%, respectivamente. El menor número de haplotipos estaba en el clado V, al igual que la diversidad de nucleótidos.

Algunos cambios están relacionados con atributos funcionales, como uno en el clado L y el D936Y en el clado GH, que están asociados con la estabilidad del monómero. Otro, A829T, del clado S, está ligado al péptido de fusión. Tales cambios se encuentran en el 1% al 3,4% de las secuencias.

La tasa de evolución de la proteína de pico se estimó en 1.08 x 10-3 sustituciones de nucleótidos / sitio / año, y no cambió entre clados. Sin embargo, las tasas fueron algo más bajas para los clados fundadores en relación con los clados más recientes G, GH y GR. La tasa general de evolución de nucleótidos S es más alta que la encontrada en los análisis de todo el genoma.

Redes de haplotipos de unión media.  Los siete clados de SARS-CoV 2 descritos hasta la fecha se comparan con la región codificadora de Spike y RBD completa.  Los diámetros de las esferas son proporcionales a la frecuencia de haplotipos.  Se indican los principales haplogrupos.

Redes de haplotipos de unión media. Los siete clados de SARS-CoV 2 descritos hasta la fecha se comparan con la región codificadora de Spike y RBD completa. Los diámetros de las esferas son proporcionales a la frecuencia de haplotipos. Se indican los principales haplogrupos.

La razón principal de esta tasa evolutiva más alta es que el genoma contiene muchas regiones que están muy conservadas, pero la región S, por otro lado, se encuentra entre las secuencias que están cambiando con mayor rapidez. Sin embargo, no hay una diferencia marcada entre esto y el resultado del análisis realizado durante los primeros cuatro meses de la pandemia.

El estudio informa el proceso por el cual la proteína de pico experimentó cambios en diferentes clados, mientras que el virus circulaba en una población global sin inmunidad preexistente. Los resultados mostraron que la región del pico se mantuvo bastante estable durante este período. A medida que las vacunas comiencen a implementarse y una proporción significativa del mundo se infecte y se recupere, esta situación podría cambiar y requerir una reevaluación de este parámetro.

Los autores señalan: “El presente análisis evolutivo es relevante ya que la proteína de pico del SARS-CoV-2 es el objetivo de la mayoría de los candidatos terapéuticos; además, los cambios en esta proteína podrían tener consecuencias en la transmisión viral, la respuesta a los antivirales y la eficacia de las vacunas ”.

También podría ser importante para comprender las características de la reinfección por otros clados del virus, como ya se ha informado.

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