La terapia temprana con interferón puede mitigar la gravedad de COVID-19

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La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) se ha extendido durante más de 10 meses, evitando la captura de antivirales efectivos. Las primeras vacunas aún se encuentran en la fase III de sus ensayos clínicos. Remdesivir es uno de los pocos medicamentos que muestran un beneficio incluso moderado en esta enfermedad.

Una revisión reciente de las terapias COVID-19 publicada en la revista Inmunofarmacología internacional en noviembre de 2020 explora la utilidad de los interferones en la batalla contra el COVID-19 severo y concluye que merecen un mayor desarrollo.

Esta imagen de microscopio electrónico de barrido muestra el SARS-CoV-2 (amarillo), también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa el COVID-19, aislado de un paciente en los EE. UU., Que emerge de la superficie de las células (rosa) cultivadas en el laboratorio.  Imagen capturada y coloreada en NIAID

Esta imagen de microscopio electrónico de barrido muestra el SARS-CoV-2 (amarillo), también conocido como 2019-nCoV, el virus que causa el COVID-19, aislado de un paciente en los EE. UU., Que emerge de la superficie de las células (rosa) cultivadas en el laboratorio. Imagen capturada y coloreada en los Laboratorios Rocky Mountain (RML) del NIAID en Hamilton, Montana. Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

El virus que causa COVID-19, el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2), es un betacoronavirus que se cree que ha saltado la barrera de las especies para infectar a los humanos. Muchos creen que el virus se originó en murciélagos en herradura a través de un huésped intermediario no identificado.

Este virus posee varias proteínas estructurales y no estructurales (nsps). Estos incluyen el antígeno de pico primario (S), el antígeno de nucleocápside (N) y nsp esenciales para la replicación. La glicoproteína de pico media la entrada celular a través de su interacción con los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en la célula diana, lo que lleva a la escisión de la proteína de pico y la internalización del virus por endocitosis.

En este punto, la proteína N se descompone por la acción de las proteasas celulares, liberando el ARN monocatenario viral, que experimenta replicación y traducción para producir tanto copias adicionales del genoma viral como las proteínas virales necesarias tanto para la replicación como para el ensamblaje viral. para formar partículas virales infecciosas. Esto sucede dentro del complejo de replicación-transcripción (RTC). El resultado es la producción de más viriones, liberados por exocitosis, y la muerte de la célula huésped infectada debido a la carga metabólica de esta producción intensiva de viriones.

El ciclo de vida del SARS-CoV-2 desde la entrada y la replicación viral hasta la liberación viral en la célula humana.

El ciclo de vida del SARS-CoV-2 desde la entrada y la replicación viral hasta la liberación viral en la célula humana.

Si bien la mayoría de las infecciones son asintomáticas o leves, en una pequeña pero significativa minoría, proceden a neumonía viral, síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y muerte. En esta fase, hay un flujo notable de citocinas inflamatorias como I2, IL17, TNFα y GCSF. La mortalidad es alta entre las personas mayores y las personas que ya están enfermas, del 50 al 75% frente al 2-3% de mortalidad generalmente aceptado como tasa de letalidad.

El sistema inmunológico del huésped responde mediante respuestas innatas y adaptativas a la presencia del virus. El reconocimiento viral se realiza mediante receptores tipo toll (TLR) 3,7 y 8, que son receptores de reconocimiento de patrones de patógenos. Esto conduce a una mayor liberación de interferón (IFN).

Las células B inician la respuesta humoral formando anticuerpos anti-N al principio de la infección, formándose anticuerpos anti-S 4-8 días después del inicio de los síntomas. Se han identificado anticuerpos IgM, IgA e IgG, los dos primeros dentro de aproximadamente 5 días desde los primeros síntomas e IgG después de aproximadamente 2 semanas. La IgG persiste durante varios meses una vez producida. Se ha observado que la infección grave se correlaciona con una respuesta de anticuerpos más robusta. Nuevamente, la eliminación viral del tracto respiratorio superior es más probable con una respuesta de anticuerpos débil en comparación con una fuerte.

Anticuerpos neutralizantes previenen la entrada del virus en la célula huésped, pero los anticuerpos no neutralizantes pueden facilitar la acción de las células presentadoras de antígenos y otras células inmunes. Sin embargo, los anticuerpos contra otros coronavirus, incluidos los coronavirus estacionales, pueden promover la unión viral a las células inmunes a través de su participación con el receptor Fc en las membranas de estas células. Esto no conduce a una infección replicativa, ya que no está mediada por ACE2.

Sin embargo, causa estimulación de células mieloides inducidas por virus y daño tisular agravado, junto con una reducción en las células T y disfunción de las células T. En la infección aguda, el recuento de linfocitos es indetectable o muy bajo. La respuesta inmune temprana mediada por células puede conducir a una eliminación viral efectiva en infecciones leves, y la respuesta inmune innata inhibe la liberación de citocinas. El COVID-19 severo se asocia con una tormenta de citocinas y un mal pronóstico.

Interferones en inmunidad

Los interferones son proteínas naturales con un amplio espectro de acción frente a virus y procesos inflamatorios. Se unen a receptores específicos de la superficie celular para activar la vía JAK-STAT, que a su vez media la transcripción de genes estimulados por IFN (ISG). Hay tres tipos, I, II y III. El primero es generado por células inmunes e infectadas, mientras que el tipo II, representado por el miembro único IFN-γ, también es secretado por células inmunes. El tipo III es secretado por células epiteliales, entre otras.

Modelo molecular de interferón-alfa IFN-alfa, ilustración 3D.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

Modelo molecular de interferón-alfa IFN-alfa, ilustración 3D. Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

Los tipos I y II son proinflamatorios, facilitan la destrucción de las células infectadas, desactivan los virus mediante anticuerpos, limpian los restos celulares y virales.

Los de tipo III son antiinflamatorios, inhiben la replicación viral dentro de las células infectadas y promueven la integridad de la barrera epitelial.

Por lo tanto, los IFN de tipo I son esenciales para la contención viral temprana dentro de las células infectadas, pero están relacionados con un curso fatal en la infección actual, debido a una respuesta inmune desregulada. Esto se indica por aumentos en el nivel de 38 citocinas al menos, 15 de las cuales se relacionan con daño pulmonar.

El SARS-CoV-2 produce menos activación de IFN de tipo I en comparación con los coronavirus patógenos anteriores, pero todos los virus de esta familia comparten la capacidad de evadir la respuesta inmune y producir IFN de tipo I.

Según un estudio chino, el uso temprano de IFN-α2b puede reducir la mortalidad hospitalaria cuando se administra temprano, pero en las últimas etapas, aumenta la mortalidad por COVID-19.

El IFN-β-1a también podría ser útil en enfermedades virales como la hepatitis y puede reducir la mortalidad y acortar el período de enfermedad en COVID-19. Se están realizando ensayos sobre su forma inhalable, SNG001, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, con resultados muy alentadores. El IFN-β-1b también podría ser útil en el inicio temprano de la enfermedad, ya que promueve la integridad de la barrera endotelial y aumenta los niveles de adenosina, pero faltan datos firmes.

El IFN-γ es un estimulante de la expresión de citocinas a través de la activación de las células inmunitarias, incluidos los monocitos y las células T. Expande los clones de linfocitos T citotóxicos mediante la introducción de receptores del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I, o granzima B, y del MHC II. Es clave para limitar la replicación y distribución del virus y podría ser útil como terapéutica económica para pacientes peligrosamente enfermos, en espera de la disponibilidad de fármacos más eficaces y específicos.

El IFN-λ es un IFN de tipo III que actúa sobre las células epiteliales e induce actividad antiviral dentro de las células epiteliales. El IFN-λ1 pegilado (peg-IFN-λ1) está disponible en la actualidad. Si bien no promueve una tormenta de citocinas, su efecto sobre la respuesta inmune debe estudiarse más a fondo, así como cualquier efecto sobre la proliferación de células epiteliales y otras.

Interferones en la terapia COVID-19

En la actualidad, el tratamiento de COVID-19 depende de medidas de apoyo, pero algunos antivirales se han reutilizado para su uso contra el SARS-CoV-2, como remdesivir, corticosteroides, junto con anticuerpos monoclonales y terapias con células madre.

Algunos investigadores han sugerido que la implementación temprana de IFN podría reducir los recuentos virales y los síntomas clínicos, aunque es poco probable que reduzca la tasa de mortalidad. Se ha demostrado que el IFN-α alivia los síntomas y acorta el curso clínico, en COVID-19, como en estudios anteriores sobre SARS, neumonía, enfermedad de manos, pies y boca (HFMD) en niños y bronquiolitis.

Se necesitarán más investigaciones para definir el papel y los protocolos de tratamiento que utilizan varios IFN, sus vías celulares y mecanismos de acción, y los objetivos celulares específicos de la terapia con IFN. Asimismo, el aporte de otros fármacos como los antivirales, antibióticos y corticosteroides será un campo de investigación fructífero. Se están realizando ensayos clínicos en China para evaluar el potencial de tales terapias, y los resultados deberían estar disponibles el próximo año. Los autores resumen: “La terapia combinada con varios fármacos en diferentes etapas de esta pandemia podría ser más eficaz que la monoterapia”.

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