La tormenta de citocinas de COVID19 marca el comienzo de una tormenta de complemento local en los pulmones


Un nuevo estudio publicado en la revista Inmunología de la ciencia analizaron células epiteliales pulmonares de pacientes infectados con COVID-19 y encontraron que el coronavirus 2, síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) induce al sistema del complemento como un arma peligrosa para la infección viral.

El sistema del complemento es una extensión del sistema inmunológico innato para reconocer patógenos y eliminarlos. Investigaciones anteriores han demostrado una correlación entre la infección grave por COVID-19 y los altos niveles de complemento.

El mecanismo de acción está impulsando la hiperactivación del complemento local dependiente de JAK1 / 2. El uso del inhibidor de JAK1 / 2 ruxolitinib solo o con genes de firma de interferón normalizados de remdesivir inhibió la proteína C3a del sistema del complemento creado a partir de células pulmonares infectadas.

Estudio: el SARS-CoV-2 impulsa la hiperactivación del complemento local dependiente de JAK1 / 2.  Haber de imagen: sciencepics / Shutterstock

Adquisición ‘inesperada’ de SARS-CoV-2 del sistema del complemento a través de la transcripción

El equipo recopiló datos de secuenciación de ARN de muestras de tejido pulmonar de dos pacientes con infección confirmada por COVID-19 y controles no infectados. De 36 vías reguladas al alza, el 14% eran vías del complemento. “Tradicionalmente, el complemento se considera un sistema principalmente derivado de hepatocitos y eficaz en suero. Por lo tanto, el predominio de la firma del complemento intrínseco de las células pulmonares inducido por el SARS-CoV-2 fue inesperado ”, escribieron los autores.

A continuación, los investigadores investigaron cómo el SARS-CoV-2 afecta el sistema del complemento. Para ello, examinaron los transcriptomas de células epiteliales bronquiales humanas primarias in vitro con SARS-CoV-2. Sus hallazgos confirmaron los resultados anteriores, ya que las vías del complemento reguladas positivamente se vincularon a las células pulmonares infectadas. Las vías del complemento también fueron las más enriquecidas de todas las vías derivadas de la infección.

Dado que el SARS-CoV-2 tiende a infectar a los neumocitos de tipo II ya que tienen una alta expresión de ACE2, examinaron específicamente los transcriptomas de las células A549, que exhiben las propiedades de tipo celular antes mencionadas. Los hallazgos mostraron que las vías del complemento eran las más enriquecidas en células A549 transducidas con ACE2 infectadas con SARS-CoV-2 en comparación con cuando las células estaban infectadas con otros virus como la influenza.

Al comparar las vías inducidas por el SARS-CoV-2 en las muestras recolectadas, encontraron que 4 de las 14 vías estaban relacionadas con el sistema del complemento. El análisis genético mostró que la transcripción del complemento más inducida por el SARS-CoV-2 codificaba partes de las proteasas C1, C1R y C1S, el factor del complemento B y el complemento C3.

Las células infectadas también tenían C3a intracelular significativamente elevado, que actúa como el paso limitante de la velocidad para la activación del complemento, en comparación con las células no infectadas y simuladas de infección. Se observó una correlación entre la expresión de proteína N de los niveles de SARS-CoV-2 y C3a, lo que sugiere que las células epiteliales pulmonares infectadas eran una fuente de complemento C3 y sus productos activos.

La gravedad de la infección por SARS-CoV-2 induce diferentes firmas del complemento en las células

El equipo reunió muestras de lavado broncoalveolar de tres pacientes con infección leve y tres pacientes con enfermedad grave. Se utilizaron como controles ocho muestras de donantes no infectados.

Los hallazgos mostraron un aumento de la expresión de C3 en las células AT2, que son los principales objetivos de la entrada viral. La expresión elevada se observó más en pacientes con COVID-19 que en donantes no infectados, lo que sugiere que la infección celular induce la transcripción del gen C3. Más pruebas de las autopsias mostraron que los pacientes fallecidos que tenían infección por COVID-19 tenían una correlación positiva entre el aumento de la expresión del ARNm de C3 y la carga viral del SARS-CoV-2.

Hubo una alta expresión de C3AR1, que es el gen que codifica la proteína C3aR y CD46 en las células linfoides. Los genes regulados por CD46 fueron significativamente más altos en las células linfoides pulmonares de pacientes con expresión de COVID-19 más grave. Los genes regulados por C3aR expresaron significativamente más en células de monocitos / macrófagos en pacientes infectados con COVID-19.

Al analizar las células mononucleares de sangre periférica, se observó una baja expresión de C3 en las células inmunes circulantes junto con una ausencia de activación de CD46 y C3aR. “En conjunto, estos datos indicaron que el C3 se produjo localmente en los pulmones de los pacientes con COVID y se procesó en fragmentos activos que actuaron sobre sus receptores afines para impulsar la inflamación”.

El SARS-CoV-2 afecta la vía JAK1 / 2 y los inhibidores de JAK1 / 2 normalizan las células infectadas

Los IFN de tipo I regulan la expresión génica en células con expresión elevada, incluidos AT1 y AT2, en pacientes infectados por COVID-19. Se observaron observaciones entre los genes de señalización CD46, C3aR e IFN-α / β en células linfoides, mieloides y de neumocitos AT1 y AT2, respectivamente, y la gravedad de la enfermedad.

El equipo evaluó genes regulados por SARS-CoV-2 en células epiteliales y la línea celular similar a neumocitos A549 tipo II para determinar una relación causal. Sus resultados mostraron que el SARS-CoV-2 provocó mayores aumentos y disminuciones en la expresión génica en las células.

Un análisis adicional mostró que la mitad de los factores de transcripción procedían de las proteínas de señalización de la vía del IFN, incluida STAT1. De hecho, los conjuntos de datos públicos de STAT1 e histona 3 lisina 27 acetilación mostró una expresión significativa de la unión de STAT1 en genes regulados por SARS-CoV-2.

La administración del inhibidor de JAK1 / 2 ruxolitinib bloqueó la señalización de STAT1. El ruxolitinib también normalizó la expresión elevada del sistema del complemento, incluidos C1R, C1S, CFB y C3.

El ruxolitinib también inhibió significativamente la producción de C3a y normalizó las células infectadas. Este efecto se intensificó aún más cuando se combinó con remdesivir.

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