La vacunación intranasal reduce eficazmente la diseminación viral del SARS-CoV-2 en monos


Una nueva preimpresión que apareció en el bioRxiv* El servidor informa que la vacunación intranasal con la variante D614G del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) en monos rhesus reduce diseminación viral. Este es un experimento en primates no humanos (NHP), y su extrapolación a humanos aún no está clara.

Las vacunas intramusculares (IM) pueden prevenir enfermedades graves y reducir la replicación del virus en el tracto respiratorio inferior. Sin embargo, incluso entonces, el ARN viral subgenómico y genómico es detectable en muestras de la nariz, lo que indica que el virus aún puede infectar el tracto respiratorio superior. Por tanto, es necesario establecer la inmunidad local o de las mucosas para prevenir la transmisión del virus, y no solo la enfermedad sintomática.

Inoculación intranasal en el primer estudio de hámster

Los investigadores inmunizaron a dos grupos de macacos con la vacuna, uno por vía IM y el otro por vía intranasal (IN). En ambos grupos, los títulos altos de anticuerpos IgG de unión fueron altos, así como anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, los títulos de anticuerpos neutralizantes fueron más altos en el grupo IN.

Cuando se desafió con un aislado D614G SARS-CoV-2, los animales vacunados no perdieron peso. Ambos grupos recibieron hisopos diarios y se encontró ARN viral en ambos grupos, pero a títulos sustancialmente más bajos en el grupo IN en comparación con los controles, desde el día 1 después de la infección en adelante. Por otro lado, la vacunación intramuscular condujo a una reducción del ARN viral en hisopos solo en el séptimo día después de la infección. La eliminación de ARN viral total también fue menor en el grupo IN frente a los controles.

La cantidad de virus infeccioso excretado en los hisopos, así como la cantidad total de excreción, fue menor en el grupo IN en comparación con los controles. La diferencia en el desprendimiento de ARN viral o partículas infecciosas fue menos significativa en el grupo IM, en relación con los controles.

Los animales necropsiados en el grupo IN no tenían ARN viral o virus infeccioso en su tejido pulmonar, mientras que ambos estaban altos en el grupo de control. Dos animales tenían ARN genómico débilmente positivo en el grupo vacunado por IM, pero no virus infecciosos o ARN subgenómico. Se encontraron lesiones patológicas en el grupo de control pero no en los otros dos grupos vacunados.

Efectos pulmonares de la provocación intranasal directa con SARS-CoV-2 en hámsteres sirios.  C.A.  ÉL;  DF.  IHC.  A / B.  Sin patología.  C. Neumonía intersticial moderada a marcada.  DELAWARE.  Sin inmunorreactividad.  F. Numerosas células epiteliales bronquiolares inmunorreactivas y neumocitos de tipo I y II.  Bar = 50 μm.

Efectos pulmonares de la provocación intranasal directa con SARS-CoV-2 en hámsteres sirios. C.A. ÉL; DF. IHC. A / B. Sin patología. C. Neumonía intersticial moderada a marcada. DELAWARE. Sin inmunorreactividad. F. Numerosas células epiteliales bronquiolares inmunorreactivas y neumocitos de tipo I y II. Bar = 50 μm.

Estudio de hámster de transmisión directa

También se probó un modelo de transmisión directa de hámster a hámster, utilizando hámsteres no vacunados expuestos a IN SARS-CoV-2 que luego se les permitió vivir en la misma jaula con los animales vacunados durante cuatro horas, comenzando 24 horas después de la exposición. Los investigadores encontraron que los hámsters vacunados tenían altos títulos de anticuerpos neutralizantes. Hubo diseminación de ARN viral y virus infeccioso, pero menor en los animales vacunados, con una diferencia significativa entre los controles y el grupo IN, pero menos para el grupo IM.

De nuevo, la cantidad total de desprendimiento fue significativamente menor para el grupo IN en relación con los controles, tanto para el ARN viral como para el virus infeccioso. Esto no fue así con el grupo de mensajería instantánea. No había ARN viral o virus infeccioso en el tejido pulmonar en el grupo IN, pero con el grupo IM, tres animales tenían ARN genómico y dos ARN subgenómico, siendo el virus infeccioso detectable en el tejido pulmonar de un animal.

Los estudios del NHP confirman los hallazgos del hámster

El siguiente paso fue probar los resultados de la vacunación IN en monos rhesus. Vacunaron a cuatro monos con dos dosis de vacuna IN. Encontraron que la proporción de IgA a Ig total era mayor en las muestras de la nariz, en comparación con el líquido de lavado broncoalveolar (BALF) y el suero. En este punto se detectaron anticuerpos anti-RBD y anti-S IgA en suero y (débilmente) en la nariz.

Además, se detectaron anticuerpos IgG contra el pico y el dominio de unión al receptor (S y RBD, respectivamente) del virus tanto en muestras de suero como nasales, siete días después de la primera dosis, pero no en BALF. Los anticuerpos específicos de IgA también estaban ausentes en BALF.

Inmunidad sistémica y local

En el segundo momento, después de la segunda dosis, todas las muestras tenían un título de IgG más alto. Los anticuerpos IgA séricos contra S y RBD se mantuvieron al mismo nivel. Sin embargo, la IgA en las muestras nasales aumentó después de la segunda dosis y también apareció en BALF.

Las muestras de suero mostraron anticuerpos neutralizantes a títulos similares a los de los pacientes humanos convalecientes con COVID-19 y en los NHP después de dos dosis de vacuna IM. También se observaron efectos mediados por anticuerpos Fc no neutralizantes, incluida la deposición del complemento, la fagocitosis y la activación de las células NK. También se encontró que los títulos de anticuerpos de unión contra el RBD del tipo salvaje y una de las nuevas variantes del SARS-CoV-2 eran comparables.

Cuando se examinaron los perfiles de anticuerpos, los investigadores encontraron diferencias significativas entre los animales vacunados y los de control, según lo definido por el desarrollo de anticuerpos locales y sistémicos. También encontraron que los niveles bajos de captación nasal del virus se correlacionaban con niveles bajos de IgG en suero, títulos bajos de anticuerpos neutralizantes y una diseminación viral significativa después de la exposición. Se encontró que los niveles altos de IgG e IgA de BAL estaban fuertemente correlacionados con un ARN viral bajo en BAL y tejido pulmonar, especialmente para el ARN subgenómico en relación con el ARN genómico.

Protección heteróloga

Por lo tanto, el estudio indica que la eliminación nasal y la carga viral en el BAL se reducen en los NHP después de la vacunación IN, como en los hámsteres. Esto se observó a pesar del hecho de que la vacuna se basó en las secuencias virales de tipo salvaje, pero los animales vacunados fueron desafiados utilizando una variante diferente con un solo cambio en el proteína de pico, a saber, D614G. Este hallazgo sugiere que la vacuna también protege contra esta variante. Probablemente, esto se pueda extrapolar a otras vacunas que se están desarrollando. De hecho, los investigadores encontraron que el RBD que contiene la mutación N501Y está igualmente unido por los anticuerpos inducidos por la vacuna utilizada en este estudio.

¿Cuáles son las implicaciones?

En conclusión, “La vacunación IN dio lugar a una inmunidad sistémica comparable a la inducida en animales vacunados que recibieron una vacuna IM, pero también provocó inmunidad mucosa específica del SARS-CoV-2, como lo demuestra la detección de IgA en muestras de nasosorción y BAL. “

En segundo lugar, en el estudio de hámster de transmisión directa, la vacunación IN protegió completamente el tracto respiratorio inferior, pero se logró una protección parcial en el grupo IM. Esto podría deberse a la siembra del virus del tracto respiratorio superior en el grupo IM debido al aumento de la diseminación viral por la nariz en este grupo. Esto no se observó en el primer estudio con hámsteres, donde el virus se inoculó directamente en la cavidad nasal en ambos grupos.

Otra explicación podría ser la diferencia en el sitio de la infección inicial, ya que la transmisión directa podría resultar en que el virus llegue al pulmón casi de inmediato, pero no con un inóculo de 40 μl, como se usa en este estudio, en el primer grupo de hámsteres. Esto se vuelve más probable por el aumento de cinco veces en el título de virus infeccioso en los pulmones de los controles en el segundo estudio de hámsteres en relación con el primero.

Los datos presentados aquí demuestran que la inmunidad de la mucosa específica del SARS-CoV-2 es posible después de la vacunación IN y da como resultado una reducción en la eliminación nasal. Ahora es pertinente investigar si este hallazgo se traduce en la clínica.. “

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

.



Source link