La variante 2 de la transcripción de Cdkn1a se eleva selectivamente durante el envejecimiento natural en los tejidos del ratón



Envejecimiento publicado “La variante 2 del transcrito de Cdkn1a es un marcador de envejecimiento y senescencia celular “que informó que la senescencia celular es una respuesta del destino celular caracterizada por una detención permanente del ciclo celular impulsada principalmente por las proteínas inhibidoras del ciclo celular y supresoras de tumores p16Ink4a y p21Cip1 / Waf1.

En ratones, se sabe que el locus que codifica p21Cip1 / Waf1, Cdkn1a, genera dos transcripciones que producen proteínas idénticas, pero una de estas variantes de transcripción está poco caracterizada.

Los autores muestran que la variante 2 de la transcripción de Cdkn1a, pero no la variante 1 mejor estudiada, se eleva selectivamente durante el envejecimiento natural en múltiples tejidos de ratón.

Es importante destacar que las células de ratón inducidas a la senescencia en cultivo por estrés genotóxico aumentaron ambas transcripciones, pero con una dinámica temporal diferente: la variante 1 respondió casi de inmediato al estrés genotóxico, mientras que la variante 2 aumentó mucho más lentamente a medida que las células adquirieron características senescentes.

Tras el tratamiento sistémico de ratones con doxorrubicina, que induce senescencia celular generalizada in vivo, la variante 2 aumentó en mayor medida que la variante 1. Los niveles de la variante 2 también fueron más sensibles al fármaco senolítico ABT-263 en ratones de edad natural.

Tras el tratamiento sistémico de ratones con doxorrubicina, que induce una senescencia celular generalizada in vivo, la variante 2 aumentó en mayor medida que la variante 1.

Por tanto, la variante 2 es un marcador nuevo y más sensible que la variante 1 o la proteína p21Cip1 / Waf1 total para evaluar la carga de células senescentes y el aclaramiento en ratones.

La estricta detención del crecimiento celular asociada con la senescencia celular está determinada, entre otros mecanismos, por las actividades de las proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de ciclina p16Ink4a y p21Cip1 / Waf1, codificadas por los loci Cdkn2a y Cdkn1a, respectivamente “.

Dra. Judith Campisi, Instituto Buck de Investigación, Envejecimiento, Universidad de California

El aumento de la expresión de estas proteínas es una de las principales características de la senescencia en la mayoría de las células y, por tanto, se han convertido en marcadores de senescencia tanto en cultivo como in vivo.

De acuerdo con el hecho de que las células senescentes aumentan con la edad en muchos tejidos humanos y de ratón, los niveles de ARNm de Cdkn2a también aumentan con la edad en estos tejidos.

Hasta la fecha, no se han explorado posibles cambios en la expresión de variantes específicas de la transcripción de Cdkn1a durante la edad o la senescencia celular.

Los autores también analizan los niveles de expresión en un modelo de cultivo celular de células de ratón sometidas a senescencia inducida por estrés genotóxico para evaluar su utilidad relativa como marcadores de senescencia tanto en cultivo como in vivo.

El equipo de investigación de Campisi concluyó en su resultado de la investigación sobre el envejecimiento que permanece sin explorar la posibilidad de que las diferentes variantes de transcripción estén asociadas preferentemente con uno u otro destino celular.

Las células humanas también expresan varias variantes de transcripción de Cdkn1a.

Entre las diez variantes de transcripción humana anotadas actualmente, al menos una comparte mecanismos reguladores de traducción con el p21var2 murino.

Curiosamente, aunque la variante murina 2 y la variante humana 4 no parecen compartir la homología de secuencia, la regulación de la traducción en ambas transcripciones es impulsada por la respuesta de estrés integrada y da como resultado la detención del ciclo celular.

La relevancia potencial de este mecanismo para la senescencia celular en humanos sigue siendo desconocida, y las funciones e interrelaciones de las diferentes variantes de transcripción de Cdkn1a no se han estudiado en profundidad.

Fuente:

Referencia de la revista:

López-Domínguez, JA, et al. (2021) La variante 2 de la transcripción de Cdkn1a es un marcador de envejecimiento y senescencia celular. Envejecimiento. doi.org/10.18632/aging.203110.

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