Las características inmunes aberrantes en sujetos varones y ancianos sanos con COVID-19 grave pueden ser anteriores a la infección


La pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) ha mostrado una tendencia desproporcionada a causar enfermedad grave o crítica y muerte en hombres, y en adultos mayores, al menos en la primera ola. Pero, ¿por qué su virus causante, el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), muestra esta predisposición?

Un nuevo estudio, publicado como preimpresión en el bioRxiv* servidor, muestra que las características inmunológicas de COVID-19 grave ya están presentes en adultos mayores sanos y en hombres, antes de que se infecten, lo que indica una posible explicación de esta susceptibilidad diferencial hacia el virus.

Estudio: Los factores inmunológicos que predisponen al COVID-19 grave ya están presentes en ancianos y hombres sanos.  Haber de imagen: Yuganov Konstantin / Shutterstock

Necesidad del estudio

Las personas mayores de 70 años y aquellas con otras afecciones crónicas de salud son las que más han sufrido de COVID-19. Sin embargo, la marca de los 50 años indica el punto en el que la mortalidad por COVID-19 aumenta abruptamente en los hombres en lugar de en las mujeres en todas las poblaciones.

Un estudio anterior mostró que los hombres con COVID-19 tenían niveles aumentados de interleucinas IL-8 e IL-18, y de monocitos no clásicos, mientras que las mujeres con la infección tenían una mayor frecuencia de activación de células T.

Los investigadores detrás del artículo actual mostraron cambios en varias citocinas y quimiocinas, factores de crecimiento y mediadores de la inflamación en diferentes etapas de COVID-19. Así, los pacientes que requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) tenían un perfil diferente en comparación con aquellos con COVID-19 grave.

El estudio actual tuvo como objetivo examinar “si tales diferencias son inducidas por la gravedad de la enfermedad en sí, o si el potencial para responder de manera diferente ya estaba presente en la condición de estado estable saludable”. Dado que tales diferencias inmunológicas pueden haberse visto afectadas por la temporada, también analizaron este aspecto.

Detalles del estudio

Los investigadores analizaron algunas células inmunes y proteínas circulantes en relación con la gravedad de COVID-19 en dos grupos de individuos sanos, en los Países Bajos, ambos mayores de 50 años. También examinaron las diferencias en las respuestas inmunológicas al virus en varios momentos, utilizando la información disponible en uno de los grupos.

Utilizaron muestras de sangre periférica, separando las células inmunes. A continuación, se expusieron a SARS-CoV-2 inactivado. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) procedían tanto de hombres como de mujeres, tanto jóvenes como mayores, y se recolectaron en diferentes épocas del año.

¿Cuáles fueron los resultados?

El estudio muestra que el recuento total de células T disminuye con la edad, y la linfopenia resultante predispone a los ancianos al COVID-19 grave. Múltiples subconjuntos de Células T, que se ha informado que tienen una frecuencia más baja en pacientes con COVID-19 grave, también se encontraron inherentemente más bajos en hombres y en personas mayores.

El mayor efecto se observó con CD8 + sin tratamiento previo y otras células T en ancianos de ambos sexos. Las células reguladoras T ingenuas (Tregs) también son más bajas en los hombres de edad avanzada, pero las Tregs de memoria son más altas. Los recuentos totales de células B también disminuyen con la edad y, en las mujeres, también los plasmablastos.

Por lo tanto, las frecuencias reducidas de células CD4 +, CD8 +, Treg y B naive, junto con CD56brillante Las células NK, que se observan en el COVID-19 grave, ya están presentes en personas mayores de 50 años.

En comparación con los machos, las hembras mostraron un número significativamente mayor de todos los tipos de células, incluidos los neutrófilos y todas las células mencionadas anteriormente. Esto indica que en los hombres, como en los ancianos, estos tipos de células están agotados.

Los marcadores de proteínas inmunes como el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), la interleucina-8 (IL-8) y la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1), que son más altos con COVID-19 grave, ya son más altos en personas mayores sanas. Si bien el HGF es más alto en los hombres, aumenta en las mujeres con la edad.

Los niveles plasmáticos de marcadores como IL-8, IL-18, MCP-1, MCP-2 y CCL3 fueron más altos en los hombres. Los niveles elevados de los dos primeros están relacionados con una respuesta inmunológica deficiente y un resultado adverso. Los otros son mediadores inflamatorios clave.

Las proteínas antiinflamatorias IL-10 y PD-L1 también son más altas en hombres sanos y en COVID-19 severo, quizás debido al agotamiento inmunológico. IL-6 y OPG son marcadores de gravedad independientes del sexo.

El envejecimiento también se asoció con niveles más bajos de citocinas inducidas por activación (TRANCE) relacionadas con el TNF, especialmente en los hombres. Esto podría deberse quizás a que es liberado por las células T, que son bajas en sujetos de edad avanzada y en COVID-19 grave.

Finalmente, la concentración de IL-1RA es mayor en las personas mayores, y también tuvieron una respuesta de IFN-γ aberrante en el verano, en comparación con las personas más jóvenes.

Cuando se expuso a SARS-CoV-2 in vitro, las respuestas de PBMC en aquellos que tenían niveles más altos de MCP-1 e IL-8 al inicio del estudio se caracterizaron por aumentos de IL-1RA. Con niveles más altos de MCP-1, la producción de interferón gamma (IFN-γ) disminuyó después de la exposición viral.

Por tanto, los niveles más altos de MCP-2, IL-8 y MCP-1 en la línea de base muestran el fracaso para montar una respuesta inmune óptima.

Se encontraron variaciones estacionales en la producción de citocinas en respuesta al SARS-CoV-2, con mediadores de la vía de IL-1 más altos en los ancianos, como IL-1β e IL-1RA. Sin embargo, la producción de IFN-γ fue mayor en los jóvenes, después de la estimulación, en otoño y verano, pero no en los ancianos, en quienes no se manifestó el efecto del cambio de estación.

¿Cuáles son las implicaciones?

Las características inmunes del COVID-19 grave, descritas por una abundancia diferencial de células inmunitarias y proteínas inflamatorias circulantes, están intrínsecamente presentes en hombres sanos y ancianos.. “

Por lo tanto, el estudio muestra que la mayor vulnerabilidad de los hombres y las personas mayores al SARS-CoV-2 probablemente se deba en parte a la disminución preexistente en los recuentos totales y diferenciales de células T y B, que se reflejan en el COVID-19 severo. Probablemente esto se deba a que no pueden eliminar el virus de manera eficiente en tales condiciones.

Una de las mayores diferencias en los tipos de células inmunitarias entre hombres y mujeres fueron los tipos de células CD4 + específicas del SARS-CoV-2. Su presencia en mayor número está relacionada con COVID-19 leve, relacionado con la rápida inducción de estas células.

Los defectos en la activación de estas células en inmunidad específica cuando se enfrentaron al virus se asociaron con COVID-19 grave y una mayor mortalidad.

Las respuestas bajas de interferón indican una respuesta antiviral deficiente de las células T y NK a la infección viral que conduce a COVID-19 grave. La pérdida de células NK y T puede ser la base de la subproducción de IFN-γ.

Un punto importante es que estos defectos están presentes en toda la población, no a nivel individual: mientras que los ancianos como grupo tienen respuestas inmunes más bajas, ciertamente hay individuos de edad avanzada que tienen una reacción inmunológica efectiva.. “

No obstante, estos hallazgos ayudan a explicar por qué estos grupos tienen un mayor riesgo de COVID-19 grave. La investigación adicional debería probar la importancia de estos mediadores en la respuesta antiviral, ayudando a dar forma a las medidas preventivas y terapéuticas.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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