Las etapas tempranas y tardías de la neurodegeneración son distintas, encuentra un estudio

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Los bioquímicos de la Universidad de Rice Michael Stern y James McNew han estudiado cómo la neurodegeneración mata las células. Han realizado innumerables experimentos durante más de una década y han resumido todo lo que han aprendido en un diagrama simple que esperan que cambie la forma en que los médicos perciben y tratan enfermedades degenerativas tan variadas como el Alzheimer, el Parkinson y la atrofia muscular.

En un estudio publicado este mes en Molecular Psiquiatría, McNew y Stern proponen que la degeneración, a nivel celular, se produce en dos fases distintas que están marcadas por actividades muy diferentes de las vías de señalización de proteínas que regulan las funciones celulares básicas.

Nos gustaría que los médicos y otros investigadores comprendieran que las dos fases de la degeneración representan entidades distintas, con distintas alteraciones en las vías de señalización que tienen distintos efectos sobre la patología de la enfermedad. En otras palabras, creemos que los pacientes deben ser tratados de manera diferente según la fase en la que se encuentren “.

Michael Stern, bioquímico, Universidad Rice

El diagrama de Stern y McNew muestra cómo la actividad de las proteínas de señalización celular clave aumenta o disminuye al inicio de la degeneración, lo que finalmente provoca estrés oxidativo. El estrés oxidativo provoca entonces la segunda fase de la condición, durante la cual ocurre la degeneración, donde las proteínas de señalización implicadas en la primera fase se comportan de una manera completamente diferente.

Debido a que las células se comportan de manera bastante diferente en las dos fases, la investigación sugiere que los pacientes en diferentes fases de una enfermedad pueden responder de manera diferente al mismo tratamiento.

“Las dos fases de la degeneración no se han reconocido previamente, por lo que no se ha entendido, clínicamente, que hay dos poblaciones diferentes de pacientes”, dijo McNew. “Hoy en día, se les trata como una población, y creemos que esto ha confundido los ensayos clínicos y explica por qué algunos ensayos sobre la enfermedad de Alzheimer han dado efectos variables e irreproducibles. Sería como tratar de tratar a todos los pacientes con meningitis con antibióticos sin darse cuenta de que hay dos tipos de meningitis, una bacteriana y otra viral “.

Stern y McNew, profesores de bioquímica y biología celular en el Departamento de Biociencias de Rice, se interesaron en los procesos celulares de los trastornos neurodegenerativos cuando comenzaron a estudiar la paraplejía espástica hereditaria (HSP) a fines de la década de 2000. Un trastorno poco común, la HSP se caracteriza por entumecimiento y debilidad en las piernas y los pies debido al deterioro progresivo de las neuronas que conectan la columna y la parte inferior de la pierna.

Estas son algunas de las células más largas del cuerpo, y comenzando con pistas sobre defectos estructurales que podrían hacer que se degeneren, McNew y Stern utilizaron experimentos con moscas de la fruta para reconstruir sistemáticamente el efecto dominó bioquímico que hacía que las neuronas perdieran progresivamente más y más. más función y eventualmente morir. Se pensaba que el daño a los nervios podría conducir a la atrofia muscular, pero sus estudios encontraron que las células musculares unidas a las neuronas comenzaron a degenerar a partir del mismo tipo de cascada bioquímica antes de que las células nerviosas murieran.

Un jugador clave en la cascada fue una proteína llamada TOR, un regulador maestro del crecimiento celular y una proteína esencial para toda la vida de orden superior, desde la levadura hasta los humanos. TOR actúa como una perilla, marcando el crecimiento hacia arriba o hacia abajo para adaptarse a las condiciones que está experimentando una célula. En algunas condiciones, el crecimiento alto está justificado y es beneficioso, y en otras situaciones es necesario reducir el crecimiento para que la energía y los recursos se puedan conservar para las tareas diarias, como el reciclaje o la reparación que tienen lugar durante un proceso conocido como autofagia.

Algunos cánceres atacan TOR para promover el crecimiento celular agresivo, y el aumento de la actividad de TOR también se ha implicado en trastornos neurodegenerativos como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson y en enfermedades marcadas por atrofia muscular. Después de recopilar evidencia sobre cómo TOR y varias otras proteínas de señalización se comportaron en la neurodegeneración, McNew y Stern obtuvieron una subvención del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares en 2018 para experimentos que investiguen los cambios en las vías de señalización que ocurren en las primeras etapas de la degeneración.

“En ese momento, pensamos que podría haber una fase tardía durante la cual realmente ocurre la degeneración, pero no propusimos ningún experimento para probar eso”, dijo Stern. “En el nuevo artículo, somos explícitos sobre la existencia de una fase tardía. Proponemos mecánicamente por qué la degeneración ocurre solo durante esta fase y citamos abundantes investigaciones en apoyo”.

Stern dijo que el proceso de dos fases descrito en el estudio “es el motor básico que impulsa la mayoría o incluso todas las formas de degeneración hacia adelante. Sin embargo, además, también hay entradas cuya función es especificar qué tan rápido gira el motor”.

Para comprender la neurodegeneración, es fundamental comprender cómo funcionan esos insumos, dijo. Por ejemplo, la resistencia a la insulina juega un papel bien conocido en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y en el estudio McNew y Stern describen cómo lo hace al acelerar la progresión a través de la fase temprana.

“De manera similar, nuestros datos sugieren que las disminuciones en la transmisión sináptica, como ocurre en nuestro modelo de insectos HSP, también desencadena la degeneración al acelerar la progresión a través de la fase temprana”, dijo McNew. “Nuestra subvención de los NIH fue financiada para que pudiéramos aprender el mecanismo por el cual eso ocurre”.

Ahora que entienden claramente que existen dos fases de degeneración, Stern dijo que a él y a McNew les gustaría realizar más experimentos para ver cómo los efectos de genes específicos sobre la degeneración se alteran cuando se activan en las fases temprana y tardía.

“Lo que nos gustaría hacer en los últimos dos años de la subvención es obtener datos para probar algunas de las predicciones que hemos hecho, lo que ayudará a determinar si es probable que las ideas que hemos presentado sean correctas”, dijo Stern.

Fuente:

Referencia de la revista:

Stern, M & McNew, JA (2020) Una transición a la degeneración provocada por el estrés oxidativo en los trastornos degenerativos. Psiquiatría molecular. doi.org/10.1038/s41380-020-00943-9.

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