Las infecciones crónicas del SARS-CoV-2 favorecen la adaptación viral, según un estudio


Se esperaba que el lanzamiento de vacunas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), agente detrás de la notoria y catastrófica pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ayudara a marcar el comienzo del fin de la crisis social y económica extrema. devastación asociada con las medidas de contención.

Estudio: El control de las infecciones prolongadas por SARS-CoV-2 es importante para ralentizar la evolución viral.  Haber de imagen: joshimerbin / Shutterstock

Un nuevo estudio, publicado como preimpresión en el medRxiv* servidor, ofrece una mirada a cómo mantener vivas estas esperanzas en el contexto actual de variantes altamente infecciosas, que a menudo muestran mutaciones de escape inmunes.

Selección natural y COV

La aparición de cepas mutantes recientes, denominadas variantes preocupantes (COV), en el Reino Unido, Sudáfrica y Brasil, ha hecho añicos las expectativas de un rápido fin de la pandemia. Los fabricantes de vacunas prominentes ahora están enfatizando la necesidad de refuerzos repetidos después de un año del curso original, o menos, junto con vacunas actualizadas para superar la pérdida de eficacia contra las variantes más nuevas.

El genoma del SARS-CoV-2 es grande, compuesto de ácido ribonucleico (ARN), con una alta frecuencia de mutaciones en muchos genes clave. El pico viral es un sitio prominente de mutación, que altera los epítopos o sitios de reconocimiento para muchos de los que se encuentran comúnmente. anticuerpos neutralizantes provocada por infecciones naturales o vacunas.

Muchas de las variantes más nuevas se seleccionan mediante el uso de suero de convalecencia o anticuerpos terapéuticos, así como anticuerpos inducidos por vacunas, lo que les permite reemplazar rápidamente a las variantes anteriores en la región local en la que surgen. Además, a menudo se asocian con enfermedades más graves.

Sin embargo, la selección natural actúa no solo a nivel de población, sino también en individuos con infección crónica. La secuenciación repetida del virus a partir de muestras obtenidas del mismo paciente a lo largo del tiempo, en tales casos, muestra que se seleccionan mutaciones de escape de anticuerpos cuando el paciente se trata con títulos altos. plasma de convalecencia que contiene anticuerpos policlonales.

Estos pacientes también tienden a excretar el virus durante semanas a niveles elevados, lo que favorece la transmisión de tales variantes inmunoevasoras producidas por presiones de selección prolongadas a quienes les rodean.

COV importantes

La variante del Reino Unido, B.1.1.7, es altamente infecciosa y también más mortal que su cepa mutante D614G anterior. Tiene una alta tasa de replicación viral, lo que ha llevado a su rápido ascenso a dominar la región.

La variante SA B.1.351 es experta en escapar de la neutralización por completo y causa reinfecciones entre aquellos que ya tuvieron la infección una vez. Ambos VOC, junto con P.2, son resistentes a los anticuerpos monoclonales.

B.1.351 y B.1.429 resisten la neutralización por plasma de convalecencia y anticuerpos inducidos por vacunas. Esta última propiedad es compartida por muchos otros VOC, incluidos B.1.1.7, B1.298, P.2 y P.1.

Objetivos del estudio

El presente estudio tiene como objetivo explorar la aparición de tales mutantes para diseñar protocolos de tratamiento que eviten la aparición de tales escenarios.

El papel del azar en la aparición de los COV

Los investigadores buscaron comprender la estocasticidad inherente a la evolución viral. Esto ayudará al desarrollo de esfuerzos para enfocarlo. En otras palabras, su objetivo era aumentar el papel de tal imprevisibilidad, o azar, y así reducir el papel de la selección natural y otros factores predecibles que mejoran la aptitud viral.

Los factores favorables en este tipo de situaciones incluyen la generación estocástica de diversidad genética en el genoma viral. Esto ocurre a través de errores aleatorios en la replicación del genoma dentro de las células huésped. De hecho, la población viral en cualquier huésped infectado existe como una cuasiespecie, que comprende una serie de secuencias relacionadas que resultan de mutaciones de novo que ocurren durante la población viral.

A medida que el virus se propaga dentro de los diferentes órganos del mismo huésped, diferentes secuencias forman la cuasiespecie. La deriva genética y los obstáculos a la transmisión dentro de tejidos específicos juegan su papel en oponerse a la expansión de algunas mutaciones virales más allá de la pequeña población original, por muy ventajosas que sean.

La transmisión de variantes virales que surgen en tal situación es necesaria para permitirles sobrevivir y expandir su número. Un factor limitante es la posibilidad de que mueran porque su número no alcanza el umbral bajo requerido para establecer una nueva infección.

Junto con esto, todas las variantes que surgen en un solo huésped no tienen la misma infectividad o capacidad para establecerse ampliamente. Las mutaciones que aumentan la tasa de replicación tienen la ventaja de la frecuencia entre las cuasiespecies y, por lo tanto, es más probable que se transmitan.

Deben ocurrir al menos cinco infecciones con la misma cepa para que se establezca en la población sin extinción. Esto es especialmente así porque la mayor parte de la propagación se origina en un número limitado de individuos. Esto significa que las mutaciones asociadas con la replicación rápida pueden surgir a nivel de población mucho más rápido.

Una carga viral más alta también favorece la aparición de múltiples mutaciones si la infección es prolongada.

La selección dentro de los individuos con COVID-19 conduce a la selección de variantes virales más aptas.  A. Esquema del modelo de replicación viral utilizado para simular la dinámica evolutiva del SARS-CoV-2.  B. Curva de carga viral del esputo para una infección típica por COVID-19.  El eje x representa el tiempo a partir del evento de transmisión inicial que inició la infección.  C. Frecuencia media de variantes con mutaciones puntuales en individuos con COVID-19 para diferentes efectos de aptitud de mutación (colores).  D. Probabilidad de que una sola mutación específica esté presente en al menos un virión transmitido si la transmisión ocurre dentro de los primeros 3-7 días de la infección (curvas rojas más claras) o en cualquier momento durante la infección (rojo más oscuro).  Para C y D, las áreas sombreadas representan ± SEM,

La selección dentro de los individuos con COVID-19 conduce a la selección de variantes virales más aptas. A. Esquema del modelo de replicación viral utilizado para simular la dinámica evolutiva del SARS-CoV-2. B. Curva de carga viral del esputo para una infección típica por COVID-19. El eje x representa el tiempo a partir del evento de transmisión inicial que inició la infección. C. Frecuencia media de variantes con mutaciones puntuales en individuos con COVID-19 para diferentes efectos de aptitud de mutación (colores). D. Probabilidad de que una sola mutación específica esté presente en al menos un virión transmitido si la transmisión ocurre dentro de los primeros 3-7 días de la infección (curvas rojas más claras) o en cualquier momento durante la infección (rojo más oscuro). Para C y D, las áreas sombreadas representan ± SEM, n = 1000 simulaciones por condición. E. Número total de nuevas infecciones mutantes únicas generadas por día que establecen un linaje variante sobreviviente, asumiendo que todas las infecciones son de longitud estándar con el perfil de carga viral dado en B y que la transmisión ocurre dentro de los primeros 7 días de la infección.

La transmisión de mutaciones únicas depende de la aptitud

El estudio muestra que los mutantes más aptos muestran una mayor expansión, lo que aumenta las posibilidades de que al menos una de esas partículas llegue a un nuevo huésped y establezca una infección. Cuanto más tarde se produzca la infección, mayores serán las posibilidades de transmisión exitosa de una variante ventajosa.

Esto se debe a que, con el tiempo, tales variantes se vuelven más frecuentes como resultado de la selección natural. Si tienen una ventaja de transmisión moderada que les permita propagarse a través de la población, pueden dar lugar a nivel de población a un nuevo linaje que emerge rápidamente con mutaciones puntuales beneficiosas.

Infección crónica y alta carga viral.

Los pacientes que albergan el virus durante períodos de tiempo más prolongados y tienen cargas virales más altas tienen más probabilidades de propagar el virus de manera eficiente. Lo contrario ocurre con la reducción de la carga viral. Esto se debe al mayor número de partículas virales que se replican activamente presentes en ambas situaciones.

Combinaciones de mutaciones pareadas

Un estudio reciente mostró que un paciente con inmunodepresión desarrolló COVID-19, que persistió durante muchas semanas. Esto se asoció con el aumento de una mutación que permitió al virus escapar de la neutralización por anticuerpos, aunque era menos infeccioso.

Sin embargo, este último déficit fue superado por la co-ocurrencia de otra mutación que aumenta la facilidad de transmisión. Estas combinaciones tan ventajosas obtenidas a través de un período intermedio en el que el virus es en realidad menos apto pueden requerir infecciones prolongadas, como en este caso.

Esto se debe a que este tipo de combinación está presente en muy pocas partículas virales durante el corto período de una infección típica por SARS-CoV-2. Las infecciones crónicas (30 días o más desde el inicio de los síntomas) son, por tanto, necesarias para llegar a una frecuencia lo suficientemente alta como para dar lugar a una probabilidad realista de transmisión exitosa a otro huésped.

Así, así como estos individuos aumentan la velocidad a la que surgen nuevas cepas con mutaciones múltiples o agrupadas, una población con un número mayor de tales infecciones crónicas será más probable que produzca variantes con dos mutaciones y con mayor aptitud.

¿Cuáles son las implicaciones?

Existen varias oportunidades para obstaculizar la aparición de nuevas variantes de ajuste mediante este proceso. Primero, la carga viral dentro de los pacientes debe reducirse rápidamente en todo el espectro de síntomas, incluso en casos asintomáticos. Esto debe hacer uso de tres o más agentes antivirales que eviten la replicación viral al afectar proteínas distintas de la espiga, minimizando así las posibilidades de una rápida resistencia.

El resultado será un riesgo significativamente menor de que se produzcan variantes de evasión inmunitaria después de una exposición generalizada al plasma convaleciente.

En segundo lugar, las infecciones a largo plazo deben evitarse independientemente de que el paciente sea sintomático o no, dada la amenaza que suponen en términos de aparición acelerada de variantes virales.

Esto proporciona una justificación para el requisito de que la prueba de un paciente sea negativa antes de finalizar el aislamiento, independientemente de la gravedad de la enfermedad.

La transmisión también debe bloquearse para que tales variantes no tengan la oportunidad de establecerse. Esto incluye el uso de NPI y la vacunación. Seguimiento de contactos y también se debe perseverar en la secuenciación genómica de los casos secundarios para detectar de forma temprana variantes peligrosas.

La transmisibilidad de tales variantes debe reducirse específicamente para limitar su propagación mediante el uso de múltiples preventivos que se unen a diferentes sitios del virus.

Estas medidas son en gran medida poco prácticas en la actualidad, y requieren más inversiones en investigación para diferenciar las infecciones crónicas de los RCP falsos positivos.

También se presenta una posibilidad más sombría, a saber, que las infecciones crónicas predisponen a la evolución del virus a formas más letales en lugar de menos virulentas, como se suponía anteriormente. Esto se ve con la pandemia actual, pero también se ha observado con otros brotes mundiales de VIH, la gripe española y la enfermedad del conejo llamada mixomatosis o “ceguera blanca”.

Y finalmente, estos hallazgos deberían informar el desarrollo de nuevas vacunas y otros preventivos que interrumpen las rutas de evolución y transmisión viral, ayudando a contener la pandemia.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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