Las mutaciones de la proteína pico del SARS-CoV-2 se han ralentizado, encuentra un estudio

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La enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el patógeno del coronavirus 2 (SARS-CoV-2), síndrome respiratorio agudo severo, continúa propagándose por todo el mundo.

Como han demostrado estudios anteriores, durante el curso de la pandemia, el SARS-CoV-2 ha evolucionado y mutado varias veces.

Un equipo de investigadores de la Facultad de Ciencias de la Información de Illinois, EE. UU., Ha revelado la tasa de mutación en las 29 proteínas que componen el microbio SARS-CoV-2.

Los investigadores encontraron que el SARS-CoV-2 proteína de pico la mutación se ha ralentizado durante los varios meses de la pandemia, ofreciendo esperanza a los candidatos a vacunas prometedoras que se acercan al final de sus ensayos clínicos.

Por otro lado, existen múltiples regiones de desorden intrínseco en la estructura de la proteína del virus, lo que podría convertirse en un problema para la eficacia a largo plazo de estas vacunas.

Antecedentes del estudio

En diciembre de 2019, se identificó el primer caso de COVID-19 en la ciudad de Wuhan en China. Desde entonces, el nuevo virus se ha extendido a 191 países y territorios. Con más de 58,7 millones de casos confirmados, más de 1,38 millones de personas han muerto a causa del virus.

El SARS-CoV-2 es un virus con envoltura de ARN monocatenario. Una característica que caracteriza al SARS-CoV-2 es la presencia de picos de proteínas que cubren su superficie, que el virus utiliza para unirse y entrar en las células humanas.

Llamadas proteínas de pico (o proteínas s), estos picos se unen a los receptores de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) que se encuentran abundantemente en las células epiteliales humanas. El ACE2 actúa como una puerta de enlace celular para que el virus ingrese y cause una infección.

El SARS-CoV-2, al igual que otros virus, muta a medida que se propaga por todo el mundo. Los datos de la secuencia del genoma viral se han recopilado en tiempo real de pacientes con COVID-19 a un ritmo significativo. Para mayo, el GISAID ha reunido más de 15.000 secuencias completas para estudiar cuándo, dónde y cómo ocurren las mutaciones dentro del genoma del virus.

Hasta la fecha, la mayoría de los estudios de genes se centran en la proteína S, que ha revelado que el dominio de unión al receptor (RBD) es la región más variable, con muchos aminoácidos RBD que muestran funciones cruciales de unión al receptor ACE2. Sin embargo, las mutaciones que ocurren en otras regiones genómicas rara vez se han abordado.

Coronavirus (CoV) contiene cuatro proteínas estructurales, que incluyen la espiga (S), la membrana (M), la envolvente (E) y la nucleocápsida (N). La proteína de la espiga, un trimérico glicoproteína de coronavirus, media en la unión de los coronavirus a los receptores específicos de la superficie de la célula huésped.

Ilustración 3D del diagrama de estructura del virus COVID-19.  Corona Virus SARS-CoV-2, 2019 sheme del virus nCoV.  Descripción de texto completo con modelo en rodajas y ARN sobre fondo oscuro.  Haber de imagen: Orpheus FX / Shutterstock

Ilustración 3D del diagrama de estructura del virus COVID-19. Corona Virus SARS-CoV-2, 2019 sheme del virus nCoV. Descripción de texto completo con modelo cortado y ARN sobre fondo oscuro. Haber de imagen: Orpheus FX / Shutterstock

La proteína N es la más abundante tanto en virus como en células infectadas por virus. Desempeña muchas funciones en la replicación y transcripción del virus, incluido el ensamblaje del extremo terminal viral. Ayuda a formar el complejo de ribonucleoproteína que trabaja para mantener una conformación funcional de ARN. Las mutaciones en esta proteína podrían alterar tanto la virulencia como la transmisibilidad.

El estudio

El estudio, que apareció en la revista Bioinformática evolutiva, destacó la acumulación genómica de mutaciones en varios puntos al principio de la pandemia. De esta manera, los investigadores pudieron identificar cambios en regiones genómicas altamente activas mutacionalmente en todo el mundo.

Para llegar a los hallazgos del estudio, los investigadores utilizaron la secuencia Wuhan NC-045512.2 como referencia. A partir de ahí, tomaron muestras de 15.342 secuencias indexadas de GISAID, traduciéndolas en proteínas y agrupándolas por mes de deposición.

Los investigadores describieron nuevas vías de expansión entrópica de mutaciones que involucran regiones intrínsecamente desordenadas del proteoma del SARS-CoV-2. Las vías involucran regiones intrínsecamente desordenadas de la proteína N, que interactúa con la proteína M durante el ensamblaje viral. Cuando esto sucede, se mejora la eficiencia de transcripción del virus, lo que lo ayuda a superar la respuesta inmune innata del huésped.

Además, los investigadores descubrieron variantes dominantes, que se encuentran en la superficie de la proteína. La entropía de mutación también disminuyó de marzo a abril, después de aumentos repentinos en varios sitios, incluido el sitio de mutación D614G de la proteína S.

Las vías de diversificación mutacional del SARS-CoV-2 involucran regiones intrínsecas desordenadas de la proteína nucleocápside (N).  (a) La proteína N tiene 2 dominios principales de unión al ARN, un dominio N-terminal (NTD) y un dominio C-terminal (CTD), ambos conectados a un enlazador central y flanqueados por secuencias terminales, todas las cuales han sido informó que son regiones intrínsecamente desordenadas (IDR).  Las mutaciones se rastrearon en una estructura de proteína N de SARS-CoV-2 modelada con I-Tasser.  Ocurrieron en la posición 13 del IDR N-terminal y en las posiciones 193, 197, 203 y 204 del IDR del enlazador, todos ellos en regiones de bucle de la molécula.  Las mutaciones 203 y 204 fueron los únicos sitios que quedaron enterrados en la molécula.  (b) Un análisis de vecindad estructural DALI contra la estructura modelada (88 vecinos estructurales, incluidos muchos de SARS-CoV-2) mostró 2 conglomerados en la gráfica RMSD versus puntuación Z, uno que refleja la coincidencia estructural con el dominio NTD y el otro con el dominio CTD.  Los gráficos de alineación estructural de las 88 estructuras respaldaron la veracidad de los dominios de unión de ARN modelados y revelaron que la NTD está más conservada en los niveles de secuencia (Seq) y estructura (Str).  (c) El mapeo del trastorno intrínseco (UIPred2, línea roja) y la ganancia-pérdida de energía de enlace (Anchor2, línea azul) a lo largo de la secuencia confirmó el trastorno intrínseco significativo y el enlace (puntuaciones? 0,5) de las regiones del conector y del terminal.  Una comparación de la cepa viral de referencia y mutante R203K con una puntuación delta reveló que la mutación aumentaba el trastorno.  Se obtuvo un resultado similar con el mutante G204R.

Las vías de diversificación mutacional del SARS-CoV-2 involucran regiones intrínsecas desordenadas de la proteína nucleocápside (N). (a) La proteína N tiene 2 dominios principales de unión al ARN, un dominio N-terminal (NTD) y un dominio C-terminal (CTD), ambos conectados a un enlazador central y flanqueados por secuencias terminales, todas las cuales han sido informó que son regiones intrínsecamente desordenadas (IDR). Las mutaciones se rastrearon en una estructura de proteína N de SARS-CoV-2 modelada con I-Tasser. Ocurrieron en la posición 13 del IDR N-terminal y en las posiciones 193, 197, 203 y 204 del IDR del enlazador, todos ellos en regiones de bucle de la molécula. Las mutaciones 203 y 204 fueron los únicos sitios que quedaron enterrados en la molécula. (b) Un análisis de vecindad estructural DALI contra la estructura modelada (88 vecinos estructurales, incluidos muchos de SARS-CoV-2) mostró 2 conglomerados en la gráfica RMSD versus puntaje Z, uno que refleja la coincidencia estructural con el dominio NTD y el otro con el dominio CTD. Los gráficos de alineación estructural de las 88 estructuras respaldaron la veracidad de los dominios de unión de ARN modelados y revelaron que la NTD está más conservada en los niveles de secuencia (Seq) y estructura (Str). (c) El mapeo del trastorno intrínseco (UIPred2, línea roja) y la ganancia-pérdida de energía de enlace (Anchor2, línea azul) a lo largo de la secuencia confirmó el trastorno intrínseco significativo y el enlace (puntuaciones? 0,5) de las regiones del conector y del terminal. Una comparación de la cepa viral de referencia y mutante R203K con una puntuación delta reveló que la mutación aumentaba el trastorno. Se obtuvo un resultado similar con el mutante G204R.

El equipo también observó mutaciones en expansión de R203L y G204R de la región interdominio de la proteína N entre marzo y abril. Las regiones con estas mutaciones mostraron un marcado trastorno intrínseco, que fue potenciado por la proteína N.

“El estudio proporciona información valiosa para la terapéutica y el diseño de vacunas, así como información sobre las tendencias de mutación que podrían facilitar el control preventivo”, anotaron los investigadores en el estudio.

Conclusión

La buena noticia es que los hallazgos del estudio muestran que las posibles vacunas, que se están sometiendo a ensayos clínicos o están aprobadas por un organismo regulador, pueden ofrecer esperanzas para combatir el COVID-19. Sin embargo, el equipo también encontró que múltiples regiones de desorden intrínseco en otras proteínas pueden causar problemas futuros para estas vacunas.

Los estudios futuros y los desarrollos de vacunas pueden beneficiarse de estos fondos.

Los investigadores han dicho que el rastreo genético de COVID-19 no se trata de erradicar el virus, sino de mantenerse al tanto de los cambios el tiempo suficiente para que el sistema inmunológico del cuerpo lo descomponga en algo más manejable y menos virulento.

“Algunos coronavirus viven con nosotros y no causan enfermedades. Esa es la mejor opción para el virus. Quiere lograr un equilibrio entre muy agresivo y muy leve. Esto vino de los animales, por lo que es una rareza y está tratando de llegar a eso”. equilibrio “, explicó Gustavo Caetano-Anolles, autor del estudio.

Añadió que estudiar las mutaciones genéticas del nuevo virus y explorar lo que sucedió en la primera ola puede ayudar en la batalla contra la segunda y tercera ola creciente de la infección.

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