Las mutaciones del SARS-CoV-2 fortalecen la unión de RBD-ACE2, lo que hace que el virus sea más infeccioso


En enero de 2020, se depositó en GenBank la primera secuencia completa del genoma del coronavirus-2 del síndrome respiratorio agudo agudo severo (SARS-CoV-2). Desde entonces, la cantidad de nuevas secuencias del genoma ha aumentado rápidamente en GenBank y GISAID. Esto ha sentado las bases para analizar la virulencia, antigenicidad, patogenicidad y transmisibilidad de las mutaciones del SARS-CoV-2.

Proteínas estructurales y no estructurales del SARS-CoV-2

El SARS-CoV-2 es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo que codifica 29 proteínas estructurales y no estructurales (NSP) utilizando 29.903 nucleótidos. Las proteínas estructurales ayudan con la formación de la partícula viral, mientras que los NSP juegan un papel importante en la replicación del ARN viral. El SARS-CoV-2 tiene 4 proteínas estructurales, a saber, proteínas de pico (S), membrana (M), envoltura (E) y nucleocápside (N).

De estos, la proteína pico (S) tiene 1273 residuos de SARS-CoV-2 y tiene un papel crítico en la infección viral. Es esencial para la interacción con los receptores de la célula huésped y la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula huésped para permitir la entrada del virus. También es el sitio de la mayoría de las mutaciones del SARS-CoV-2. Por lo tanto, los científicos han centrado su atención en la Proteína de pico para desarrollar medicamentos y vacunas basados ​​en anticuerpos.

Estudio: Escape de vacuna y mutaciones de rápido crecimiento en el Reino Unido, Estados Unidos, Singapur, España, India y otros países devastados por COVID-19.  Crédito de la imagen: NIAID y Genomics

Identificación de otras mutaciones de crecimiento rápido en la proteína pico (S) del SARS-CoV-2

Las nuevas variantes de SARS-CoV-2 del Reino Unido, Brasil y Sudáfrica han atraído mucha atención recientemente por su mayor infectividad, posiblemente alta patogenicidad y amenazas potenciales para las vacunas y terapias basadas en anticuerpos actualmente disponibles. Sin embargo, no está claro si existen más variantes con mayor infectividad que se están transmitiendo en todo el mundo.

“El N501Y involucrado en las variantes del Reino Unido (Reino Unido), Sudáfrica y Brasil puede debilitar moderadamente la unión entre el RBD y muchos anticuerpos conocidos”.

Investigadores de la Universidad Estatal de Michigan llevaron a cabo recientemente un estudio a gran escala con 506,768 aislados del genoma del SARS-CoV-2 obtenidos de pacientes con COVID-19. Su objetivo era identificar otras mutaciones de rápido crecimiento en el dominio de unión al receptor de proteína (RBD) pico (S) del SARS-CoV-2. La investigación se publica en la revista Genómica.

Las mutaciones comúnmente observadas fortalecen la unión entre RBD y el receptor ACE2 del huésped

Los hallazgos revelan que las 100 mutaciones más observadas fortalecen la unión entre el RBD y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del huésped, lo que indica que el SARS-CoV-2 evoluciona hacia variantes más infecciosas. En particular, esta mejora de la unión entre RBD y ACE2 se observa en mutaciones de RBD de crecimiento rápido como N439K, S477N, S477R y N501T.

Los investigadores encontraron además que la mutación N501Y encontrada en las variantes del Reino Unido, Brasil y Sudáfrica puede debilitar modestamente la unión entre muchos anticuerpos conocidos y el RBD. Las mutaciones E484K y K417N encontradas en las variantes brasileña y sudafricana y las mutaciones L452R y E484Q encontradas en las variantes indias del SARS-CoV-2 pueden interrumpir la unión entre el RBD y muchos anticuerpos. También se sabe que la mutación L452R RBD es parte de la variante de California denominada B.1.427.

La mutación T478K convierte a la cepa de México en la variante de SARS-CoV-2 más infecciosa

Las mutaciones con mayor probabilidad de tener capacidad de escape de la vacuna incluyen S494P, K417N, Q493L, F490S, R403K, F486L, L452R, E484K, K417T, E484Q, F490L y A475S. Además, la mutación T478K parece hacer que la variante B.1.1.222 encontrada en México sea la variante más infecciosa. Según los autores, las mutaciones RBD que pueden alterar simultáneamente los anticuerpos existentes (mutaciones de escape de la vacuna) y hacer que el SARS-CoV-2 sea más infeccioso pueden representar una amenaza inminente para el conjunto actual de vacunas aprobadas.

El análisis genético exhaustivo y el estudio de unión proteína-proteína realizado por los autores muestra que la evolución genética del SARS-CoV-2 en el RBD puede estar regulada por la revisión viral, la edición de genes del huésped, la selección natural y la deriva genética aleatoria. Esto da lugar a variantes más infecciosas del SARS-CoV-2 que pueden comprometer las estrategias de tratamiento y las vacunas de COVID-19 basadas en anticuerpos existentes.

“Finalmente, planteamos la hipótesis de que las mutaciones RBD que pueden simultáneamente hacer que el SARS-CoV-2 sea más infeccioso y alterar los anticuerpos existentes, llamados mutaciones de escape de vacunas, representarán una amenaza inminente para la cosecha actual de vacunas”.

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