Las terapias dirigidas podrían aprovechar las características metabólicas únicas de las células de cáncer de páncreas



El sondeo de la biología única de las células de cáncer de páncreas humano en un laboratorio ha arrojado información inesperada sobre una debilidad que puede usarse contra las células para matarlas.

Dirigidos por la Dra. Marianne Koritzinsky, científica del Princess Margaret Cancer Center (PM), los investigadores demostraron que aproximadamente la mitad de las líneas celulares de cáncer de páncreas derivadas de pacientes son altamente dependientes o “adictas” a la proteína peroxiredoxina 4 (PRDX4), como resultado de la alteración estado metabólico de la célula cancerosa.

Esta adicción es vital para la supervivencia de la célula cancerosa, por lo que también la convierte en un objetivo potencial y preciso contra el cáncer.

El cáncer de páncreas es una enfermedad mortal con una supervivencia general a cinco años de solo el ocho por ciento. Además, del 36% al 46% de los pacientes que se someten a cirugía con intención curativa desarrollan una recurrencia del cáncer de páncreas, a pesar de la quimioterapia adyuvante.

Los resultados de la investigación se publicaron el 7 de mayo de 2021 en Avances de la ciencia, publicado por la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia.

Se sabe desde hace décadas que las células cancerosas adquieren cambios clave en su metabolismo para respaldar su necesidad continua de componentes básicos de los nutrientes para dividirse y crecer más rápido, explica el Dr. Koritzinsky, autor principal del estudio y profesor asociado en el Departamentos de Oncología Radioterápica, Biofísica Médica y el Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Toronto.

Esta última investigación revela que la misma desregulación metabólica que impulsa el crecimiento celular puede crear nuevas vulnerabilidades en el cáncer.

Anteriormente se sabía que las células de cáncer de páncreas aumentaban los niveles de un metabolito clave conocido como NADPH que actúa para impulsar los niveles incontrolados de crecimiento celular. El Dr. Koritzinsky descubrió que los altos niveles de NADPH en las células de cáncer de páncreas creaban una nueva forma de estrés oxidativo y un requisito correspondiente para que PRDX4 sobreviviera.

Esencialmente, las células cancerosas necesitan PRDX4, una proteína antioxidante, para destruir los subproductos tóxicos que resultan del metabolismo descontrolado.

El Dr. Koritzinsky demostró que la selección de PRDX4 en líneas de células cancerosas derivadas de pacientes conducía a la acumulación tóxica de estrés oxidativo, lo que resultaba en daño del ADN y muerte celular, y deterioro del crecimiento tumoral en modelos preclínicos. Igualmente importante, la pérdida de PRDX4 no tuvo un efecto medible sobre las células normales.

En conjunto, este cuerpo de trabajo revela el potencial de las terapias dirigidas para explotar las características metabólicas únicas de las células cancerosas que son mucho más específicas que, por ejemplo, la quimioterapia que afecta tanto a las células cancerosas como a las normales.

No es difícil matar las células cancerosas. Es difícil matar las células cancerosas sin dañar al paciente con cáncer “.

Dra. Marianne Koritzinsky, Científica del Princess Margaret Cancer Center (PM)

Continúa explicando que dirigirse a una proteína específica que necesita una célula cancerosa, pero no una normal, abre una ventana terapéutica más amplia, con potencialmente menos toxicidad para el tejido normal.

Para esta investigación, el Dr. Koritzinsky se asoció con el Dr. Jason Moffat, profesor del Centro Donnelly de Investigación Celular y Biomolecular de la Universidad de Toronto y el Dr. David Hedley, científico principal y médico de planta del PM, para extraer grandes conjuntos de datos genómicos funcionales y validar los hallazgos en células tumorales derivadas de pacientes, incluidas muestras recientes de pacientes de Princess Margaret.

A través de la extracción de este conjunto de datos, pudieron evaluar alrededor de 20,000 proteínas diferentes para obtener una imagen completa de cuáles son importantes para ayudar a las células cancerosas a sobrevivir. PRDX4 resultó ser clave.

Sobre la base de estos descubrimientos, al Dr. Koritzinsky le gustaría desarrollar nuevos fármacos contra PRDX4 que pudieran probarse en modelos preclínicos y, finalmente, trasladarse a la clínica.

Agrega que puede haber otras formas de aprovechar estos nuevos conocimientos biológicos, incluida la combinación de este enfoque dirigido con otros tratamientos que dañan el ADN, como la radioterapia, y el establecimiento de biomarcadores que puedan identificar a los pacientes que se beneficiarán de la orientación PRDX4.

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