Las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 emplean diferentes estrategias de escape de anticuerpos

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Un estudio reciente en el campo del análisis de fluidos revela un conjunto diverso de estrategias utilizadas por las variantes alfa y beta del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) para evadir los anticuerpos generados durante una infección anterior por este virus. El documento está actualmente disponible en el bioRxiv* servidor de preimpresión mientras se somete a un proceso de revisión por pares.

Estudio: Las mutaciones en dos variantes preocupantes del SARS-CoV-2 reflejan dos estrategias distintas de escape de anticuerpos.  Crédito de la imagen: NIAID

La aparición de variantes preocupantes del SARS-CoV-2, principalmente la B.1.1.7 del Reino Unido (conocida como variante alfa) y la B.1.351 sudafricana (conocida como variante beta), han suscitado graves preocupaciones de que las mutaciones en su pico glicoproteína Las secuencias mejorarán la transmisión y generarán resistencia a múltiples anticuerpos neutralizantes.

Por lo tanto, comprender los factores exactos que permiten el escape de anticuerpos del SARS-CoV-2 y sus variantes, que se sabe que causan la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), es fundamental para el desarrollo de medicamentos y vacunas eficaces que otorgarán una amplia protección.

Los resultados de la secuenciación han demostrado que las variantes alfa y beta del SARS-CoV-2 comparten una mutación N501Y que desempeña un papel fundamental en la interacción entre la glucoproteína de pico viral y el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en células humanas.

A diferencia de la variante alfa, la variante beta alberga mutaciones adicionales de E484K y K417N en la parte clave de la glicoproteína de pico conocida como dominio de unión al receptor (RBD), lo que genera preocupaciones adicionales relacionadas con el escape de anticuerpos virales.

Mediante el uso de encolado por difusión de microfluidos, un grupo de investigación dirigido por el Dr. Sebastian Fiedler del Reino Unido resolvió la constante de disociación para la interacción entre los RBD del SARS-CoV-2 en su versión original (también conocida como virus de tipo salvaje) y su alfa y variantes beta con el receptor de la célula huésped ACE2.

Un nuevo enfoque para la evaluación de la afinidad de anticuerpos

En este estudio, los investigadores han utilizado RBD de tipo salvaje, alfa y beta para cuantificar el impacto de varias mutaciones en esa región exacta (más específicamente, mutaciones como N501Y, E484K y K417N) en la afinidad de unión a ACE2 y un neutralizante monoclonal anticuerpo producido contra el SARS-CoV-2 original de Wuhan-Hu-1.

Además, este grupo de investigación ha evaluado los mismos RBD de tipo salvaje y variantes en el proceso conocido como perfil de afinidad de anticuerpos microfluídicos. Esto se hizo para evaluar la afinidad y las concentraciones de anticuerpos anti-RBD en sueros convalecientes de individuos infectados con la variante original del SARS-CoV-2.

Tal enfoque les permitió discernir cambios en la afinidad en toda la población de anticuerpos al evaluar la pérdida de unión en un subconjunto de anticuerpos. Además, han realizado un análisis de correlación de estas afinidades y concentraciones con la propensión a romper complejos entre el receptor y la glicoproteína de pico viral.

Perfil de afinidad de anticuerpos microfluídicos y ensayo de competencia de unión al receptor en solución en suero convaleciente de SARS-CoV-2.  (A) La unión de equilibrio se midió por tamaño de difusión de microfluidos para diversas concentraciones de variantes de RBD marcadas con fluorescencia y diluciones de sueros convalecientes.  Los valores de KD y las concentraciones de anticuerpos se determinaron a partir de modos de distribuciones de probabilidad posteriores obtenidas por inferencia bayesiana18,19.  Las barras de error son intervalos creíbles al 95%.  (B) El ensayo de competición de unión al receptor en solución identifica anticuerpos policlonales que desplazan el pico S1 del receptor ACE2.  En Rh normalizado = 0, todo S1 se desplazó de ACE2, y el Rh medido es el mismo que para ACE2 libre.  En Rh normalizado = 1, S1 no se desplazó de ACE2 y el Rh medido es el mismo que para el complejo ACE2 / S1.  Las barras de error son desviaciones estándar obtenidas de mediciones por triplicado.

Perfil de afinidad de anticuerpos microfluídicos y ensayo de competencia de unión al receptor en solución en suero convaleciente de SARS-CoV-2. (A) La unión de equilibrio se midió por tamaño de difusión de microfluidos para diversas concentraciones de variantes de RBD marcadas con fluorescencia y diluciones de sueros convalecientes. Los valores de KD y las concentraciones de anticuerpos se determinaron a partir de modos de distribuciones de probabilidad posteriores obtenidas por inferencia bayesiana18,19. Las barras de error son intervalos creíbles al 95%. (B) El ensayo de competición de unión al receptor en solución identifica anticuerpos policlonales que desplazan el pico S1 del receptor ACE2. En Rh normalizado = 0, todo S1 se desplazó de ACE2, y el Rh medido es el mismo que para ACE2 libre. En Rh normalizado = 1, S1 no se desplazó de ACE2 y el Rh medido es el mismo que para el complejo ACE2 / S1. Las barras de error son desviaciones estándar obtenidas de mediciones por triplicado.

Diversas formas de evadir la respuesta inmune.

Los resultados muestran que los anticuerpos anti-RBD de tipo salvaje son bastante efectivos contra RBD de tipo salvaje; sin embargo, la efectividad es mucho menor para las variantes alfa y beta de RBD, ya que siguen diferentes enfoques para evadir la respuesta inmune.

Más específicamente, para RBD-alfa, el escape de anticuerpos fue impulsado principalmente por una mayor afinidad de unión al receptor ACE2. Por el contrario, RBD-beta parece detener la unión del anticuerpo modificando los epítopos clave en la superficie de la proteína.

Como resultado, ambas variantes muestran una mayor eficacia en la unión a ACE2 en la superficie de las células huésped, aumentando, a su vez, la posibilidad de una entrada celular exitosa. Pero, sorprendentemente, la concentración de anticuerpos que se une a RBD-beta fue en realidad la mitad en comparación con RBD-alfa y RBD de tipo salvaje.

“Nuestros datos, por lo tanto, sugieren que un factor que contribuye a una mayor transmisibilidad y evasión de anticuerpos del SARS-CoV-2 alfa y beta es una fracción mayor de virus que pueden formar un complejo con ACE2”, dicen los autores del estudio. “Sin embargo, las dos variantes emplean diferentes mecanismos para lograr este objetivo”, añaden.

Mejorando nuestro arsenal terapéutico

Este estudio ha demostrado que el SARS-CoV-2 alfa RBD puede unirse a ACE2 con mayor afinidad, lo que significa que el desplazamiento del receptor por anticuerpos neutralizantes es mucho más engorroso; sin embargo, RBD-beta es menos accesible a los anticuerpos debido a cambios en los epítopos.

En cualquier caso, estos nuevos conocimientos cuantitativos sobre los complejos mecanismos moleculares de escape de anticuerpos utilizados por las variantes preocupantes del SARS-CoV-2 son indispensables para comprender cómo evolucionan realmente las nuevas variantes virales.

En consecuencia, esto abre la puerta para el desarrollo de amplias terapias y candidatos a vacunas que serán eficaces contra una amplia gama de variantes virales actuales y que pueden ser un enfoque prometedor contra cualquier mutante viral futuro.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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