Los cambios genéticos caóticos impulsan el crecimiento de los melanomas



Los investigadores de Melbourne han revelado cómo las células del melanoma se inundan con cambios en el ADN a medida que este cáncer de piel progresa desde las etapas tempranas y tratables hasta la enfermedad en etapa terminal mortal.

Utilizando la genómica, el equipo rastreó los cambios en el ADN que se producían en las muestras de melanoma donadas por los pacientes a medida que avanzaba la enfermedad, hasta el momento de la muerte del paciente. Esto reveló cambios genéticos dramáticos y caóticos que se acumularon en las células del melanoma a medida que avanzaban los cánceres, proporcionando pistas sobre posibles nuevos enfoques para tratar esta enfermedad.

La investigación, publicada en Comunicaciones de la naturaleza, fue dirigido por el profesor Mark Shackleton, profesor director de oncología en Alfred Health y la Universidad de Monash; El profesor Tony Papenfuss, que dirige el tema de biología computacional de WEHI y codirige el programa de biología computacional del cáncer en el centro oncológico Peter MacCallum; y el Dr. Ismael Vergara, biólogo computacional de WEHI, Peter Mac y el Melanoma Institute Australia.

De un vistazo

  • La genómica se ha utilizado para rastrear cambios en el ADN en muestras de melanoma donadas por pacientes cuya enfermedad reapareció y progresó después del tratamiento.
  • La investigación reveló que la etapa final melanomas adquirió cambios genéticos dramáticos y caóticos que están asociados con el crecimiento agresivo de la enfermedad y la resistencia al tratamiento.
  • Comprender los cambios genéticos que impulsan el crecimiento del melanoma y la resistencia al tratamiento podría conducir a nuevos enfoques para tratar este cáncer.

Seguimiento de un cáncer devastador

El melanoma, el tercer cáncer más comúnmente diagnosticado en Australia, es causado por cambios dañinos que ocurren en el ADN de las células de la piel llamadas melanocitos, generalmente como resultado de la exposición a la radiación ultravioleta (UV) de la luz solar. Estos cambios genéticos permiten el crecimiento descontrolado de las células, formando un melanoma. A medida que las células del melanoma continúan dividiéndose, algunas acumulan aún más cambios en el ADN, lo que las ayuda a crecer aún más rápido y diseminarse, dijo el profesor Shackleton.

“En las primeras etapas, los melanomas se pueden curar con cirugía. Sin embargo, a veces reaparecen y progresan a formas más agresivas. Si bien existen excelentes terapias nuevas en estos contextos, para algunos pacientes esta enfermedad progresiva es difícil de tratar”, dijo.

“Usamos la secuenciación del ADN para documentar los cambios genéticos que ocurrieron cuando los melanomas reaparecieron y progresaron en los pacientes”.

El equipo obtuvo datos de secuenciación del genoma de tumores que habían sido donados por estos pacientes y los introdujo en un modelo matemático. Esto reveló que, a medida que progresan los melanomas, adquieren cambios genéticos cada vez más dramáticos que se suman sustancialmente al daño inicial del ADN de la radiación UV que causó el melanoma en primer lugar, dijo el profesor Papenfuss.

Los melanomas primarios en etapa temprana mostraron cambios en su ADN debido al daño de los rayos UV, similar a las palabras mal escritas en un libro. Estos cambios fueron suficientes para permitir que las células del melanoma crecieran incontrolablemente en la piel “.

Tony Papenfuss, Profesor, Instituto Walter y Eliza Hall

“Por el contrario, los melanomas altamente agresivos en etapa terminal, además de mantener la mayor parte del daño original del ADN, acumularon cambios genéticos aún más dramáticos. Cada paciente tenía células de melanoma en las que la cantidad total de ADN se había duplicado, un fenómeno muy inusual que no visto en células normales, pero además de eso, grandes segmentos de ADN se reorganizaron o se perdieron, como páginas desordenadas o faltantes en un libro. Creemos que esta avalancha de cambios en el ADN ‘sobrecargó’ los genes que impulsaban el cáncer, lo que hizo que la enfermedad más agresivo.

“Los genomas en los melanomas en etapa tardía eran completamente caóticos. Creemos que estas mutaciones ocurren en una ola enorme y repentina, distinta de los cambios graduales en el ADN que se acumulan por la exposición a los rayos UV en forma de melanomas en etapas anteriores. Las células de melanoma que adquieren estos los cambios caóticos parecen abrumar a las células anteriores, menos anormales y de crecimiento más lento “, dijo el profesor Papenfuss.

Nuevos conocimientos sobre el melanoma

El profesor Shackleton dijo que la investigación proporcionó una explicación en profundidad de cómo cambian los melanomas a medida que crecen y también puede proporcionar pistas sobre cómo se podría tratar el melanoma.

“Trazamos un mapa de los cambios secuenciales del ADN para rastrear la propagación de la enfermedad en casos individuales, creando ‘árboles genealógicos’ de células de melanoma que crecieron, se propagaron y cambiaron con el tiempo en cada paciente. En los melanomas de la piel en etapa temprana, los cambios en el ADN fueron coherente con el daño de los rayos ultravioleta, mientras que los cambios que vimos en el melanoma en una etapa posterior fueron totalmente salvajes y se asociaron con un mayor crecimiento y propagación de la enfermedad y la evasión de las defensas inmunitarias del cuerpo. También podríamos vincular algunos cambios en el ADN con el desarrollo de resistencia al tratamiento “, dijo.

La investigación también reveló genes clave del cáncer que pueden contribuir al crecimiento y diseminación del melanoma.

“Los melanomas en etapa tardía de muchos pacientes tenían daños en genes que se sabe que controlan el crecimiento celular y protegen la estructura del ADN durante el crecimiento y la división celular. Cuando estos genes no funcionan correctamente, el crecimiento celular se descontrola y el ADN dentro de las células se vuelve uniforme más anormal, es un efecto de bola de nieve. Los hallazgos también sugieren que las terapias que aprovechan estos cambios dañinos podrían ser útiles para tratar el melanoma en etapa tardía “, dijo el profesor Shackleton.

El estudio incluyó muestras de tumores del programa de Peter Mac’s Cancer tissue Collection After Death (CASCADE), en el que los pacientes se ofrecen voluntariamente para someterse a una autopsia rápida después de su muerte.

“Todo nuestro equipo desea extender nuestro más sincero agradecimiento a los pacientes y sus familias cuya participación en CASCADE hizo posible esta investigación. Esperamos que los conocimientos que hemos obtenido conduzcan a mejores tratamientos para las personas con melanoma”, dijo el profesor Shackleton.

Fuente:

Referencia de la revista:

Vergara, IA, et al. (2021) La evolución del melanoma metastásico en etapa tardía está dominada por la aneuploidía y la duplicación del genoma completo. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-021-21576-8.

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