Los científicos descubren un nuevo objetivo de inmunoterapia para los tumores cerebrales malignos



Los científicos dicen que han descubierto un nuevo objetivo potencial para la inmunoterapia de los tumores cerebrales malignos, que hasta ahora se han resistido al innovador tratamiento del cáncer basado en el aprovechamiento del sistema inmunológico del cuerpo. El descubrimiento, informado en la revista CELDA, surgió de experimentos de laboratorio y no tiene implicaciones inmediatas para el tratamiento de pacientes.

Científicos del Instituto de Cáncer Dana-Farber, el Hospital General de Massachusetts y el Instituto Broad del MIT y Harvard dijeron que el objetivo que identificaron es una molécula que suprime la actividad de lucha contra el cáncer de Células T, los glóbulos blancos que buscan y destruyen las células infectadas por virus y las células tumorales.

Los científicos dijeron que la molécula, llamada CD161, es un receptor inhibidor que encontraron en las células T aisladas de muestras frescas de tumores cerebrales llamados gliomas difusos. Los gliomas incluyen el glioblastoma, el tipo de tumor cerebral más agresivo e incurable. El receptor CD161 es activado por una molécula llamada CLEC2D en células tumorales y células inmunodepresoras en el cerebro, según los investigadores. La activación de CD161 debilita la respuesta de las células T contra las células tumorales.

Para determinar si el bloqueo de la vía CD161 podría restaurar la capacidad de las células T para atacar las células del glioma, los investigadores lo desactivaron de dos maneras: eliminaron el gen llamado KLRB1 que codifica CD161 y usaron anticuerpos para bloquear el CD161-CLEC2D. ruta. En un modelo animal de gliomas, esta estrategia mejoró fuertemente la destrucción de las células tumorales por las células T y mejoró la supervivencia de los animales. Los investigadores también se sintieron alentados porque el bloqueo de la vía inhibitoria pareció reducir el agotamiento de las células T, una pérdida de la función de destrucción de células en las células T que ha sido un obstáculo importante en la inmunoterapia.

Además, “demostramos que esta vía también es relevante en varios otros tipos importantes de cáncer humano”, incluidos melanoma, cáncer de pulmón, colon e hígado, dijo Kai Wucherpfennig, MD, PhD, director del Centro de Investigación de Inmunoterapia del Cáncer en Dana-Farber. Es autor correspondiente del informe junto con Mario Suva, MD, PhD, del Hospital General de Massachusetts; Aviv Regev, PhD, del Broad Institute, y David Reardon, MD, director clínico del Centro de Neuro-Oncología en Dana-Farber.

Muchos pacientes con cáncer ahora están siendo tratados con medicamentos de inmunoterapia que desactivan los “puntos de control inmunológicos”, frenos moleculares que las células cancerosas utilizan para suprimir la respuesta defensiva del cuerpo por parte de las células T contra los tumores. La desactivación de estos puntos de control libera al sistema inmunológico para que ataque las células cancerosas. Uno de los puntos de control más frecuentes es el PD-1. Sin embargo, los ensayos recientes de fármacos que se dirigen a la PD-1 en los glioblastomas no han beneficiado a los pacientes. En el estudio actual, los investigadores encontraron que menos células T de gliomas contenían PD-1 que CD161.

Como resultado, dijeron, “CD161 puede representar un objetivo atractivo, ya que es una molécula de la superficie celular expresada por subconjuntos de células T CD8 y CD4 [the two types of T cells involved in response against tumor cells] y una fracción mayor de células T expresan CD161 que la proteína PD-1 “.

Antes del estudio actual, los investigadores dijeron que se sabía poco sobre la expresión de genes y los circuitos moleculares de las células T inmunes que se infiltran en los tumores de glioma, pero no detienen su crecimiento. Para abrir una ventana en estos circuitos de células T, los investigadores aprovecharon las nuevas tecnologías para leer la información genética en células individuales, un método llamado RNA-seq de célula única. Aplicaron RNA-seq a células T infiltrantes de glioma de muestras de tumores recientes de 31 pacientes y crearon un “atlas” de vías que regulan la función de las células T.

Al analizar los datos de RNA-seq, los investigadores identificaron la proteína CD161, codificada por el gen KLRB1, como un receptor inhibidor potencial. Luego utilizaron la tecnología de edición de genes CRISPR / Cas9 para inactivar el gen KLRB1 en las células T y demostraron que CD161 inhibe la función de destrucción de células tumorales de las células T.

“Nuestro atlas integral de programas de expresión de células T en las principales clases de gliomas difusos identifica la vía CD161-CLEC2D como un objetivo potencial para la inmunoterapia de gliomas difusos y otros cánceres humanos”, dijeron los autores del informe.

Esta estrategia se probó en dos modelos animales diferentes creados mediante la implantación de “gliomasferas” (grupos tridimensionales de células tumorales de pacientes humanos) en roedores, que desarrollaron tumores agresivos que invadieron el cerebro.

Posteriormente, los científicos inyectaron células T con el gen KLRB1 editado en el líquido cefalorraquídeo de algunos de los animales y células T a las que no se les había eliminado el gen KLRB1. La transferencia de las células T editadas genéticamente ralentizó el crecimiento de los tumores y “confirió un beneficio de supervivencia significativo” en ambos modelos animales de gliomas, dijeron los científicos.

Fuente:

Referencia de la revista:

Mathewson, Dakota del Norte, et al. (2021) Receptor CD161 inhibidor identificado en células T infiltrantes de glioma mediante análisis de células individuales. Celda. doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.022.

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