Los científicos identifican nueve posibles tratamientos nuevos para el COVID-19



Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania ha identificado nueve posibles tratamientos nuevos para el COVID-19, incluidos tres que ya están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para tratar otras enfermedades.

El equipo, cuyos hallazgos fueron publicados en Informes de celda, examinó miles de fármacos existentes y moléculas similares a fármacos para determinar su capacidad para inhibir la replicación del coronavirus causante de COVID-19, SARS-CoV-2. A diferencia de muchos estudios previos, las pantallas probaron las moléculas para determinar la actividad anti-coronaviral en una variedad de tipos de células, incluidas las células del revestimiento de las vías respiratorias humanas que son similares a las principalmente afectadas en COVID-19.

De los nueve medicamentos que reducen la replicación del SARS-CoV-2 en las células respiratorias, tres ya cuentan con la aprobación de la FDA: el medicamento para el rechazo de trasplantes ciclosporina, el medicamento contra el cáncer dacomitinib y el antibiótico salinomicina. Estos podrían probarse rápidamente en voluntarios humanos y pacientes con COVID-19.

Los experimentos también arrojaron luz sobre los procesos clave que usa el coronavirus para infectar diferentes células y encontraron que el medicamento antiviral remdesivir, que tiene una autorización de uso de emergencia de la FDA para el tratamiento de COVID-19, parece funcionar contra el virus en las pruebas de cultivo celular en las vías respiratorias células, mientras que la hidroxicloroquina no.

Nuestros descubrimientos aquí sugieren nuevas vías para las intervenciones terapéuticas contra COVID-19, y también subrayan la importancia de probar fármacos candidatos en células respiratorias “.

Sara Cherry, PhD, coautora principal, profesora de patología y medicina de laboratorio y directora científica de High-Throughput Screening (HTS) Core, Penn Medicine

Los colaboradores del estudio incluyeron a los coautores senior David Schultz, PhD, director técnico del HTS Core, y Holly Ramage, PhD, profesora asistente de microbiología e inmunología en la Universidad Thomas Jefferson.

Aunque se ha logrado un gran progreso en el desarrollo de vacunas y tratamientos para el coronavirus SARS-CoV-2, todavía hay mucho margen de mejora. En los Estados Unidos, los únicos tratamientos antivirales COVID-19 que han recibido la Autorización de Uso de Emergencia de la FDA (remdesivir y varias preparaciones de anticuerpos anti-SARS-CoV-2) son costosos y están lejos de ser 100 por ciento efectivos.

Para su proyecto de detección, Cherry y sus colegas reunieron una biblioteca de 3,059 compuestos, incluidos alrededor de 1,000 medicamentos aprobados por la FDA y más de 2,000 moléculas similares a medicamentos que han mostrado actividad contra objetivos biológicos definidos. Luego probaron todos estos para determinar su capacidad para inhibir significativamente la replicación del SARS-CoV-2 en las células infectadas, sin causar mucha toxicidad.

Inicialmente, realizaron exámenes antivirales utilizando tipos de células que podrían crecer fácilmente en el laboratorio e infectar con SARS-CoV-2, es decir, células renales de mono verde africano y una línea celular derivada de células hepáticas humanas. Con estas pantallas, identificaron y validaron varios compuestos que funcionaron en las células del riñón de mono y 23 que funcionaron en las células del hígado humano. La hidroxicloroquina, que se utiliza como fármaco contra la malaria, y el remdesivir fueron eficaces en ambos tipos de células.

Dado que el SARS-CoV-2 es principalmente un virus respiratorio y se cree que inicia infecciones a través de las células que recubren las vías respiratorias, los investigadores buscaron un tipo de célula respiratoria que pudieran infectar experimentalmente con el virus. Finalmente, identificaron una línea celular adecuada, Calu-3, que se deriva de las células que recubren las vías respiratorias humanas. Utilizaron estas células derivadas de las vías respiratorias para probar los compuestos antivirales identificados a través de la pantalla de células hepáticas humanas y encontraron que solo nueve tenían actividad en las nuevas células. Los nueve no incluían hidroxicloroquina. (Remdesivir funcionó en las celdas Calu-3 pero no se incluyó en la lista porque ya está en uso contra COVID-19).

Al identificar diferentes conjuntos de medicamentos que funcionan en diferentes tipos de células, los investigadores también arrojaron luz sobre los mecanismos que usa el SARS-CoV-2 para ingresar a las células. Los hallazgos sugieren que en las células del riñón y del hígado, el virus usa un mecanismo que puede ser alterado, por ejemplo, por hidroxicloroquina; sin embargo, el virus parece utilizar un mecanismo diferente en las células respiratorias, lo que explica la falta de éxito de la hidroxicloroquina en esas células y en los ensayos clínicos de COVID-19.

Los nueve antivirales activos en las células respiratorias incluían salinomicina, un antibiótico veterinario que también se está investigando como medicamento contra el cáncer; el inhibidor de la enzima quinasa dacomitinib, un medicamento contra el cáncer; bemcentinib, otro inhibidor de la quinasa que ahora se está probando contra el cáncer; el fármaco antihistamínico ebastina; y ciclosporina, un fármaco inmunosupresor que se utiliza habitualmente para prevenir el rechazo inmunitario de los órganos trasplantados.

El estudio destaca la ciclosporina como particularmente prometedora, ya que parece funcionar contra el SARS-CoV-2 en células respiratorias y no respiratorias, y a través de dos mecanismos distintos: inhibir las enzimas celulares llamadas ciclofilinas, que el coronavirus secuestra para mantenerse a sí mismo, y suprimir inflamación potencialmente letal de COVID-19 grave.

“Puede haber importantes beneficios para el uso de ciclosporina en pacientes hospitalizados con COVID-19, y los ensayos clínicos en curso en Penn y en otros lugares están probando esa hipótesis”, dijo Cherry.

Fuente:

Referencia de la revista:

Dittmar, M., et al. (2021) Las pantallas de reutilización de medicamentos revelan vías de entrada específicas del tipo de célula y medicamentos aprobados por la FDA activos contra el SARS-Cov-2. Informes de celda. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108959.

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