Los científicos identifican un receptor en las células que podría ser clave para prevenir la pérdida auditiva inducida por medicamentos contra el cáncer



Los científicos de la Universidad de Alberta han identificado un receptor en las células que podría ser clave para prevenir la pérdida auditiva permanente en los sobrevivientes de cáncer infantil que están siendo tratados con el fármaco cisplatino. Los investigadores creen que al inhibir el receptor, es posible que puedan eliminar los efectos secundarios tóxicos del fármaco que causan la pérdida auditiva.

El cisplatino es un quimioterapéutico increíblemente eficaz cuando se trata de tratar tumores sólidos en niños, lo que contribuye a una tasa de supervivencia general del 80 por ciento durante cinco años, según el investigador de la U of A Amit Bhavsar, profesor asistente en el Departamento de Microbiología Médica e Inmunología. El problema siempre ha sido con los efectos secundarios. Casi el 100 por ciento de los pacientes que reciben dosis más altas de cisplatino muestran algún grado de pérdida auditiva permanente. La capacidad de prevenir este efecto secundario mejoraría drásticamente la calidad de vida de los supervivientes de cáncer infantil después de que se recuperen de la enfermedad.

Como explica Bhavsar, muchos investigadores analizan los efectos secundarios dañinos del cisplatino desde el ángulo de la genética, tratando de determinar los factores de riesgo subyacentes de la pérdida auditiva o examinar cómo funciona como quimioterapéutico. Se sabía bastante sobre la progresión de la pérdida de audición como efecto secundario, pero fue la chispa inicial, el factor instigador que puso en marcha todo, lo que seguía siendo un misterio.

Bhavsar y su equipo pensaron fuera de la caja y llevaron las cosas hasta la tabla periódica con su enfoque, obteniendo algunas pistas de la composición química del cisplatino en sí y finalmente identificando un receptor en particular que se estaba activando.

El receptor en cuestión es el receptor tipo Toll 4 (TLR4), que participa en la respuesta inmunitaria del cuerpo. El TLR4 funciona atravesando la membrana celular, pegando una parte de sí mismo fuera de la célula para tomar muestras del entorno y buscar diferentes señales que indiquen daños o peligros de algún tipo.

“Es un receptor que su cuerpo normalmente usa para detectar cuando hay algún tipo de problema, como una infección. Este receptor se encenderá y comenzará a producir estas señales que le dicen a la célula que está bajo estrés. Desafortunadamente, en el caso del cisplatino , esas señales en última instancia conducen a la muerte de las células responsables de la audición “.

Las células afectadas por las señales de TLR4 se encuentran dentro de la cóclea del oído, donde desempeñan un papel crucial en la audición, traduciendo las vibraciones del oído en impulsos eléctricos. El cisplatino también se acumula en los riñones, pero la diferencia es que puede eliminarse y diluirse en esa zona del cuerpo; en un sistema cerrado como el oído, se acumula y daña las células.

Estas células no se renuevan. Realmente solo tienes una oportunidad y si se van, estás en problemas. La pérdida auditiva es permanente “.

Amit Bhavsar, U de un investigador

La única forma de prevenir el daño es detener las señales que produce TLR4 que conducen a la acumulación de cisplatino. Para confirmar la eficacia de Al inhibir el receptor TLR4, Bhavsar y su equipo analizaron modelos de pez cebra, con la ayuda de Ted Allison, profesor asociado en el Departamento de Ciencias Biológicas y miembro del Instituto de Neurociencia y Salud Mental de la U of A. Examinaron los neuromasts, que son células sensoriales dentro del pez cebra que se comportan de manera similar a las células ciliadas humanas típicamente dañadas por cisplatino. Bhavsar pudo demostrar que la inhibición de TLR4 conducía a una inhibición del daño en las células sensoriales.

Bhavsar, miembro del Instituto de Investigación del Cáncer del Norte de Alberta (CRINA), el Instituto de Virología Li Ka Shing y el Instituto de Investigación de la Salud de la Mujer y el Niño (WCHRI), está colaborando con el miembro de CRINA Frederick West y Allison para refinar un inhibidor que pueda interrumpa este proceso de muestreo, eliminando la función que causa el efecto secundario tóxico mientras se mantiene intacta la función del sensor inmunológico para que los pacientes no se vuelvan inmunodeprimidos.

“Realmente abre la puerta a posibles terapias”, dijo Bhavsar.

Fuente:

Referencia de la revista:

Babolmorad, G., et al. (2021) El platino activa el receptor 4 tipo Toll y contribuye a la ototoxicidad inducida por cisplatino. Informes EMBO. doi.org/10.15252/embr.202051280.

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