Los factores inflamatorios que agravan el COVID-19 pueden provenir del tejido adiposo

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Existe una creciente evidencia de que el tejido adiposo juega un papel clave en el agravamiento de COVID-19. Una de las teorías que se están investigando es que las células grasas (adipocitos) actúan como reservorios de SARS-CoV-2 y aumentan la carga viral en personas obesas o con sobrepeso. Los científicos también sospechan que durante la infección, las células grasas liberan en el torrente sanguíneo sustancias que estimulan la reacción inflamatoria desencadenada por el virus en el organismo.

Estas hipótesis están siendo investigadas por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (FM-USP) en Brasil bajo la coordinación de Marilia Cerqueira Leite Seelaender, profesora del Departamento de Cirugía Clínica. Peter Ratcliffe, profesor de la Universidad de Oxford en el Reino Unido y uno de los ganadores del Premio Nobel de Medicina 2019, está colaborando.

UNA tormenta de citoquinas En algunos pacientes con COVID-19 grave se produce una inflamación sistémica similar a la sepsis. Creemos que estos factores inflamatorios provienen del tejido adiposo. Se ha demostrado que cuando los adipocitos se expanden demasiado, pueden causar inflamación en todo el cuerpo, incluso en el cerebro “.

Marilia Cerqueira Leite Seelaender, profesora del Departamento de Cirugía Clínica

El grupo FM-USP analizó muestras de tejido adiposo obtenidas de autopsias de personas fallecidas por COVID-19, y también de pacientes infectados con SARS-CoV-2 que debieron ser sometidos a cirugía de emergencia en el hospital de la universidad por apendicitis u otros motivos. no relacionado con la infección viral. Los resultados preliminares confirmaron que el virus se puede encontrar en las células grasas, cuyas membranas son ricas en ACE-2, el principal receptor utilizado por el virus para invadir las células humanas. Los investigadores aún tienen que confirmar que una vez que ha invadido los adipocitos, puede permanecer allí el tiempo suficiente para replicarse dentro de ellos.

“Vale la pena señalar que los adipocitos viscerales [located deep in the abdomen and around internal organs] tienen mucho más ACE2 que el tejido adiposo subcutáneo “, dijo Seelaender.” Además, son mucho más inflamatorios. Como resultado, la obesidad visceral tiende a ser aún más dañina en lo que respecta al COVID-19 “.

Los hallazgos preliminares también revelaron un cambio en el patrón de secreción de exosomas en el tejido adiposo de las personas infectadas. Los exosomas son vesículas extracelulares, comparables a pequeñas burbujas, liberadas por las células al torrente sanguíneo con proteínas y otros tipos de moléculas de señalización. Este es uno de los mecanismos mediante los cuales se intercambia información entre diferentes tejidos a medida que el cuerpo se adapta a los cambios en su entorno.

Los objetivos de la investigación realizada por el grupo FM-USP incluyen investigar si la infección por SARS-CoV-2 hace que los adipocitos liberen más exosomas que contienen factores inflamatorios. Hasta ahora, se ha demostrado que el número de vesículas liberadas en el torrente sanguíneo sí aumenta. Los investigadores ahora analizarán el contenido de estas vesículas circulantes, así como los que quedan dentro de las células. También planean investigar las vías inflamatorias presuntamente activadas por estas moléculas.

“Primero asumimos que cuando una persona engorda, su tejido adiposo se vuelve hipóxico, lo que significa que la persona tiene menos oxígeno disponible. La hipoxia es en sí misma una causa de inflamación, por lo que una de las cosas que queremos investigar es si COVID-19 causa hipoxia en adipocitos “, dijo Seelaender.

La investigación sobre cómo las células humanas se adaptan a la hipoxia le valió a Ratcliffe el Nobel con William G. Kaelin (Universidad de Harvard) y Gregg Semenza (Facultad de Medicina Johns Hopkins). Actualmente, su trabajo se centra en analizar muestras de autopsias para descubrir cómo el SARS-CoV-2 afecta el cuerpo carotídeo, un grupo de quimiorreceptores y células de apoyo en la arteria carótida que funcionan como un sensor de oxígeno. Cuando detecta que los niveles de oxígeno en sangre son demasiado bajos, el cuerpo carotídeo activa respuestas que aumentan la frecuencia cardíaca y respiratoria.

Ratcliffe cree que el virus infecta el cuerpo carotídeo y deteriora su funcionamiento, lo que explica por qué muchos pacientes con COVID-19 tardan en reconocer que son hipóxicos, sobre todo porque no sienten falta de aire (“hipoxia silenciosa”).

El grupo FM-USP, mientras tanto, se está concentrando en un esfuerzo por comprender el efecto de la infección en el tejido adiposo. “Estamos analizando todo lo que secretan las células grasas: proteínas, ácidos grasos saturados, prostaglandinas [lipids with diverse hormone-like effects], microARN [small non-coding RNA molecules that regulate gene expression] y exosomas “, dijo Seelaender.

Los factores inflamatorios liberados por el tejido adiposo en pacientes con COVID-19 pueden ser la causa del daño al corazón, los pulmones y el sistema nervioso descrito en tales pacientes, agregó. “Nuestra hipótesis es que los pacientes obesos con COVID-19 se someten a un proceso similar al observado en el tejido adiposo de pacientes con caquexia [significant rapid weight loss and muscle wasting associated with AIDS, heart failure and cancer, among other diseases]”, dijo.” Los adipocitos en los individuos caquéxicos liberan más exosomas y su contenido se altera para que tengan un perfil proinflamatorio. Sabemos que hay inflamación tanto en la caquexia como en la obesidad. La diferencia radica en el tipo de mediador inflamatorio liberado y las vías de señalización activadas “.

Seelaender y su grupo han estado investigando los vínculos entre la caquexia y la inflamación desde 2013 con el apoyo de la FAPESP.

Opuesto pero similar

En un artículo publicado en la revista Avances en nutrición, Seelaender y su grupo discuten cómo el estado nutricional puede influir en la respuesta de un paciente al COVID-19. Según los autores, tanto la obesidad como la desnutrición, incluidas la caquexia y la sarcopenia (pérdida de masa muscular esquelética asociada con el envejecimiento), pueden afectar la respuesta inmunitaria y evitar que el organismo combata la infección viral.

“Las células inmunes requieren más energía durante un proceso infeccioso, especialmente si el cuerpo tarda mucho en superarlo. Su metabolismo debe cambiar para que puedan multiplicarse rápidamente, pero en un organismo desnutrido, esto no es posible. Durante una infección el número de linfocitos T en un individuo desnutrido es mucho menor que en un eutrófico [well-nourished] individual “, dijo Seelaender.

Además, continuó, los organismos desnutridos sufren atrofia de los órganos linfoides (especialmente la médula ósea, el timo y los ganglios linfáticos), en los que se producen y alcanzan la madurez los linfocitos. Como resultado, el número de células de defensa circulantes disminuye. Los experimentos con animales también han demostrado que un organismo que sufre de desnutrición tarda más en eliminar los virus.

“La grasa puede ser un problema cuando es excesiva o insuficiente. Por paradójico que parezca, ambos extremos son peligrosos”, explicó. “El tejido adiposo secreta leptina, una hormona que regula el metabolismo de los linfocitos T. La señalización de la leptina cae en un cuerpo con muy poca grasa. La grasa excesivamente alta hace que las células sean menos sensibles a la leptina, por lo que la cantidad de leptina liberada aumenta drásticamente”.

El envejecimiento afecta a varios de los factores mencionados por Seelaender. El sistema inmunológico se vuelve menos sensible. La masa del músculo esquelético disminuye, la grasa visceral aumenta y la proporción entre masa magra y grasa empeora.

“La pérdida de masa magra puede empeorar el resultado de enfermedades crónicas y agudas en las personas mayores. El músculo es un reservorio de sustrato energético [amino acids] que se puede movilizar en momentos de necesidad, como durante una infección “, dijo.” Por eso es importante enfatizar que no solo la adiposidad, sino también la proporción de masa magra / grasa es un problema en los pacientes con COVID-19. Si una persona tiene mucha grasa y poco músculo, es peor que si tiene mucha grasa pero una buena condición muscular “.

Fuente:

Referencia de la revista:

Silverio, R., et al. (2020) Enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) y estado nutricional: ¿el eslabón perdido ?. Avances en Nutrición. doi.org/10.1093/advances/nmaa125.

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