Los inhibidores de DHODH a base de acrilamida son agentes potenciales para el tratamiento de la artritis reumatoide.



La dihidroorotato deshidrogenasa humana (DHODH) es un objetivo viable para el desarrollo de terapias para tratar el cáncer y las enfermedades inmunológicas, como la artritis reumatoide (AR), la psoriasis y la esclerosis múltiple (EM).

Los autores diseñaron y sintetizaron una serie de nuevos inhibidores de DHODH basados ​​en acrilamida como posibles agentes de tratamiento de la AR. El análogo del ácido 2-acrilamidobenzoico11 se identificó como el compuesto principal para los estudios de relación estructura-actividad (SAR).

La sustitución del grupo fenilo por restos de naftilo mejoró la actividad inhibidora de forma significativa hasta un rango nanomolar de dos dígitos. La optimización adicional de la estructura reveló que se prefería una acrilamida con pequeños grupos hidrófobos (Me, Cl o Br) en la posición 2.

Además, la adición de un átomo de flúor en la posición 5 del ácido benzoico mejoró la potencia. Los esfuerzos de optimización condujeron a compuestos potentes 42 y 53‒55 con IC50valores de 41, 44, 32 y 42 nmol / L, respectivamente.

El compuesto 54 más potente también mostró perfiles farmacocinéticos (PK) favorables y alentadores en vivoefectos anti-artríticos de una manera dependiente de la dosis.

Fuente:

Referencia de la revista:

Zeng, F., et al. (2021) Diseño, síntesis, modelado molecular y evaluación biológica de derivados de acrilamida como potentes inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa humana para el tratamiento de la artritis reumatoide. Acta Pharmaceutica Sinica B. doi.org/10.1016/j.apsb.2020.10.008.

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