Los investigadores aprovechan la capacidad del propio cuerpo para bloquear el dolor



Fentanilo, oxicodona, morfina: muchas personas conocen estas sustancias como fuente de alivio del dolor y de una dolorosa epidemia de adicción y muerte.

Los científicos han intentado durante años equilibrar las potentes propiedades analgésicas de los opioides con sus numerosos efectos secundarios negativos, con resultados en su mayoría mixtos.

El trabajo de John Traynor, Ph.D., y Andrew Alt, Ph.D., y su equipo en el Centro de Investigación Edward F. Domino de la Universidad de Michigan, financiado por el Instituto Nacional sobre el Abuso de Drogas, busca eludir estos problemas aprovechando la propia capacidad del cuerpo para bloquear el dolor.

Todas las drogas opioides, desde el opio derivado de la amapola hasta la heroína, actúan sobre los receptores que están presentes de forma natural en el cerebro y en otras partes del cuerpo.

Uno de estos receptores, el receptor opioide mu, se une a analgésicos naturales del cuerpo llamados endorfinas y encefalinas endógenas. Los fármacos que actúan sobre el receptor opioide mu pueden provocar adicción y efectos secundarios no deseados como somnolencia, problemas respiratorios, estreñimiento y náuseas.

Normalmente, cuando tiene dolor, está liberando opioides endógenos, pero simplemente no son lo suficientemente fuertes o duraderos “.

John Traynor, Ph.D., Universidad de Michigan

El equipo había planteado durante mucho tiempo la hipótesis de que las sustancias llamadas moduladores alostéricos positivos podrían usarse para mejorar las endorfinas y encefalinas del propio cuerpo. En un nuevo artículo publicado en PNAS, demuestran que un modulador alostérico positivo conocido como BMS-986122 puede aumentar la capacidad de las encefalinas para activar el receptor opioide mu.

Además, a diferencia de los medicamentos opioides, los moduladores alostéricos positivos solo funcionan en presencia de endorfinas o encefalinas, lo que significa que solo se activan cuando se necesitan para aliviar el dolor. No se unen al receptor de la forma en que lo hacen los opioides, sino que se unen en una ubicación diferente que mejora su capacidad para responder a los compuestos analgésicos del cuerpo.

“Cuando necesitas encefalinas, las liberas de forma pulsátil en regiones específicas del cuerpo y luego se metabolizan rápidamente”, explica Traynor. “Por el contrario, una droga como la morfina inunda el cuerpo y el cerebro y permanece durante varias horas”.

El equipo demostró la capacidad del modulador para estimular el receptor opioide mu aislando el receptor purificado y midiendo cómo responde a las encefalinas. “Si agrega el modulador alostérico positivo, necesita mucha menos encefalina para obtener la respuesta”.

La electrofisiología adicional y los experimentos con ratones confirmaron que el receptor opioide fue activado con más fuerza por las moléculas analgésicas del cuerpo que condujeron al alivio del dolor. Por el contrario, el modulador mostró efectos secundarios de depresión de la respiración, estreñimiento y adicción mucho más reducidos.

Su próximo objetivo es medir su capacidad para mejorar la activación de los opioides endógenos en condiciones de estrés o dolor crónico, explica Traynor, para asegurarse de que sean efectivos pero no conduzcan a respuestas más peligrosas como la depresión de la respiración.

“Si bien estas moléculas no resolverán la crisis de los opioides”, dice Traynor, “podrían ralentizarla y evitar que vuelva a suceder porque los pacientes con dolor podrían tomar este tipo de fármaco en lugar de un fármaco opioide tradicional”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Kandasamy, R., et al. (2021) La modulación alostérica positiva del receptor opioide mu produce analgesia con efectos secundarios reducidos. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2000017118.

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