Los investigadores caracterizan un gran conjunto de anticuerpos terapéuticos contra las variantes del SARS-CoV-2


Un equipo de científicos de A-Alpha Bio., EE. UU., Realizó recientemente un cribado a gran escala de 33 anticuerpos terapéuticos para examinar su afinidad de unión a una serie de variantes del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2). El equipo analizó el impacto de las mutaciones potenciales en el dominio de unión al receptor de pico (RBD) sobre la eficacia de los anticuerpos. El estudio está disponible actualmente en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: Caracterización de afinidad masivamente multiplexada de anticuerpos terapéuticos contra variantes del SARS-CoV-2.  Haber de imagen: Design_Cells / Shutterstock

Fondo

Los anticuerpos monoclonales terapéuticos desarrollados contra el SARS-CoV-2 han demostrado una eficacia significativa para reducir la gravedad y la mortalidad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) tanto en ensayos clínicos como en situaciones de pandemia del mundo real. Varios candidatos de anticuerpos se encuentran actualmente en ensayos clínicos de fase 2 y 3, y algunos ya recibieron la aprobación de uso de emergencia de las autoridades sanitarias de todo el mundo.

La mayoría de los anticuerpos terapéuticos están diseñados para dirigirse al RBD de SARS-CoV-2 de forma que se pueda interrumpir la interacción entre el RBD y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) de la célula huésped. Por lo tanto, es evidente que las mutaciones que surgen en el pico RBD pueden alterar potencialmente la unión de RBD. eficacia de anticuerpos. En este contexto, los estudios han demostrado que las variantes emergentes de SARS-CoV-2 con mutaciones de pico RBD son capaces de escapar de la neutralización mediada por anticuerpos.

El estudio

En el estudio actual, los científicos han examinado la afinidad de unión de 33 candidatos de anticuerpos terapéuticos para un gran panel de variantes del SARS-CoV-2. Entre los anticuerpos probados, hay 9 anticuerpos clínicamente relevantes, incluidos Imdevimab, Casirivimab y Bamlanivimab.

Utilizando el ensayo AlphaSeq, han evaluado más de 150.000 interacciones proteína-proteína entre los anticuerpos y la mayoría de las mutaciones de sustitución de un solo aminoácido presentes en el pico RBD. En el análisis, también han incluido una serie de variantes de SARS-CoV-2 predominantemente circulantes con múltiples mutaciones de pico.

Además, han analizado las interacciones proteína-proteína para identificar los principales epítopos de cada anticuerpo, así como para detectar mutaciones responsables de la pérdida de la capacidad de unión del epítopo de cada anticuerpo.

Observaciones importantes

Inicialmente, los científicos examinaron todos los anticuerpos probados contra una biblioteca de mutagénesis de saturación de sitios que contenía aproximadamente el 75% de todos los mutantes de aminoácidos individuales de 165 sitios dentro del RBD de pico. Identificaron varios sitios RBD con diferentes patrones de sensibilidad a la mutación entre los anticuerpos. Esta observación destaca la diversidad de epítopos entre los anticuerpos.

Analizaron cada uno de estos sitios RBD para identificar epítopos específicos de anticuerpos. Su análisis reveló que alrededor de 21 anticuerpos tenían residuos de epítopo putativos. Utilizaron estructuras previamente conocidas de complejos anticuerpo-RBD para validar sus hallazgos.

Además, examinaron la unión de todos los anticuerpos probados y ACE2 frente a un panel de 34 variantes de RBD de picos que contienen mutaciones simples, dobles y triples. El panel también incluyó cinco variantes de preocupación que surgieron recientemente (B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.427 y B.1.429) y cuatro RBD de coronavirus relacionados.

El análisis reveló que las cinco variantes de interés habían aumentado significativamente la afinidad de unión de ACE2. Con respecto a los anticuerpos, se observó una amplia gama de unión a las variantes de RBD probadas.

Al analizar específicamente la eficiencia de 9 anticuerpos clínicamente relevantes, los científicos no observaron una variación significativa en las afinidades de unión de Imdevimab, Casirivimab o Bamlanivimab para la variante B.1.1.7. Sin embargo, detectaron una reducción en la afinidad de unión de Casirivimab y Bamlanivimab por las variantes B.1.351 y P.1. Observaron una reducción similar en la afinidad de unión para Regdanvimab y COR-101 y Tixagevimab a las variantes B.1.1.7, B.1.351 y P.1 y las variantes B.1.351 y P.1, respectivamente.

Con respecto a la reactividad cruzada, observaron que mientras Imdevimab, Bamlanivimab, Regdanvimab, Tixagevimab, Cilgavimab y COR-101 eran altamente específicos para el pico RBD del SARS-CoV-2, Casirivimab, Sotrovimab y Etesevimab mostraron diferentes grados de reactividad cruzada al RBD de relacionados coronavirus, como SARS-CoV-1, LYRa11, WIV1 y RaTG13.

Importancia del estudio

El estudio proporciona una descripción detallada de la especificidad del epítopo y la afinidad de unión de 33 anticuerpos terapéuticos dirigidos al pico RBD del SARS-CoV-2. Además, el estudio caracteriza la afinidad de unión de los anticuerpos clínicamente relevantes para las variantes de interés recientemente surgidas, destacando el impacto de las mutaciones RBD en la eficacia de los anticuerpos.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

.



Source link