Los investigadores de CHOP identifican un objetivo clave responsable del fracaso del tratamiento en pacientes con hemofilia A



Los investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han identificado un objetivo clave que puede ser responsable del fracaso del tratamiento en aproximadamente el 30% de los pacientes con hemofilia A. El objetivo, conocido como factor de activación de células B (BAFF), parece promover anticuerpos contra y inhibidores del factor de coagulación sanguíneo faltante que se administra a estos pacientes para controlar sus episodios hemorrágicos. Los hallazgos, publicados en el Revista de investigación clínica, plantean la posibilidad de utilizar terapias anti-BAFF, potencialmente en combinación con terapias de tolerancia inmunitaria, para dominar la respuesta inmunitaria en algunos pacientes con hemofilia A grave.

La hemofilia A es el trastorno hemorrágico hereditario más común y afecta a 1 de cada 10,000 hombres en todo el mundo. La afección es el resultado de la falta de un factor de coagulación conocido como factor VIII (FVIII), que conduce a episodios hemorrágicos incontrolados, enfermedad de las articulaciones y un mayor riesgo de muerte. Para controlar la enfermedad, los pacientes reciben infusiones de la proteína FVIII para reemplazar el factor de coagulación faltante, pero por razones que los científicos no han entendido completamente, aproximadamente el 30% de los pacientes con hemofilia A grave desarrollan anticuerpos neutralizantes conocidos como inhibidores de FVIII que impiden que el tratamiento funcione, lo que afecta negativamente el manejo de la enfermedad.

Algunos pacientes resistentes a la terapia de reemplazo de proteínas de FVIII reciben inducción de tolerancia inmunitaria (ITI), en la que se administran altas dosis de FVIII durante un período de uno a dos años para desarrollar la tolerancia. Sin embargo, ITI es exigente para los pacientes y sus familias, y el tratamiento, que es costoso e invasivo, no siempre es efectivo.

Para descubrir el mecanismo detrás de la respuesta inmune anti-FVIII y exponer un objetivo potencial, los investigadores exploraron el posible papel de BAFF en la regulación de los inhibidores de FVIII. Estudios anteriores han demostrado que los niveles altos de BAFF en plasma están implicados en algunas enfermedades autoinmunes, así como en el rechazo de trasplantes mediado por anticuerpos. Utilizando muestras de pacientes adultos y pediátricos con hemofilia A y modelos de ratones con hemofilia A, los investigadores exploraron su hipótesis de que BAFF puede desempeñar un papel en la generación y mantenimiento de anticuerpos contra el FVIII.

El equipo de investigación, dirigido por CHOP y la Facultad de Medicina de la Universidad de Indiana, encontró que los niveles de BAFF estaban elevados en pacientes pediátricos y adultos que eran resistentes a la terapia de reemplazo de FVIII; después de una ITI exitosa, esos niveles de BAFF disminuyeron a niveles similares a los de los pacientes sin inhibidores. En los pacientes en los que la ITI no tuvo éxito, los niveles de BAFF permanecieron elevados. Trabajando en modelos de ratón, los investigadores encontraron que administrar a los ratones una terapia profiláctica anti-BAFF antes del tratamiento con FVIII prevenía los inhibidores. En ratones con inhibidores establecidos, los investigadores encontraron que el tratamiento de los ratones con anti-BAFF y rituximab, un anticuerpo quimérico que agota las células B maduras, redujo drásticamente los títulos de inhibidores de FVIII al reducir, al menos en parte, las células plasmáticas específicas de FVIII.

Nuestros datos sugieren que BAFF puede regular la generación y el mantenimiento de inhibidores de FVIII, así como células B anti-FVIII. Dado que actualmente se usa un anticuerpo anti-BAFF aprobado por la FDA para suprimir la respuesta inmune en enfermedades autoinmunes, las investigaciones futuras deberían explorar el uso de este tratamiento en combinación con rituximab para lograr mejores resultados en pacientes con hemofilia A resistentes a la terapia de reemplazo de proteínas del FVIII. “

Valder R. Arruda, MD, PhD, coautor principal, investigador de la División de Hematología de CHOP y director del Centro para la Investigación de la Inmunogenicidad del Factor VIII financiado por los NIH de CHOP

Fuente:

Referencia de la revista:

Doshi, BS, et al. (2021) El factor activador de células B modula la respuesta inmune del factor VIII en la hemofilia A. Revista de investigación clínica. doi.org/10.1172/JCI142906.

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