Los investigadores desarrollan el primer modelo humano para estudiar la patología neuronal del síndrome de Leigh



El síndrome de Leigh es la enfermedad mitocondrial más grave en los niños. Provoca debilidad muscular severa, defectos de movimiento y discapacidad intelectual. Por lo general, conduce a la muerte dentro de los primeros años de vida. Actualmente no se dispone de un tratamiento causal. Uno de los genes que mutan con frecuencia en los pacientes es SURF1, que codifica una proteína involucrada en el proceso de generación de energía en las células.

Los modelos animales no recapitularon los defectos observados en los pacientes portadores de mutaciones en SURF1. Por lo tanto, los científicos no tenían la herramienta para comenzar a comprender los mecanismos de la enfermedad e identificar posibles objetivos para el tratamiento. Informan sobre el primer modelo humano para esta rara enfermedad en Comunicaciones de la naturaleza, publicado el 26 de marzo.

El grupo del Prof.Alessandro Prigione del Departamento de Pediatría General del Hospital Universitario de Duesseldorf, Alemania, en colaboración con los grupos del Prof. Markus Schuelke del Departamento de Neuropediatría, Charite Universitaetsmediz en Berlín y el Prof. Nikolaus Rajewsky del Instituto de Berlín para Biología de Sistemas Médicos (BIMSB), el Centro Max Delbrueck de Medicina Molecular (MDC), ha desarrollado el primer modelo humano del síndrome de Leigh causado por mutaciones SURF1.

Para lograrlo, los autores emplearon la tecnología de reprogramación celular, que permite convertir células de la piel en células madre capaces de generar neuronas. Luego utilizaron las tijeras moleculares CRISPR / Cas9 para eliminar con precisión la mutación de las células del paciente e introducir las mutaciones en las células de control. Por lo tanto, los autores pudieron investigar el efecto específico de las mutaciones de SURF1 en un trasfondo genético controlado. A continuación, generaron neuronas y organoides cerebrales, que tienen una estructura tridimensional y reproducen las características del desarrollo temprano del cerebro humano.

Usando estos modelos, los autores descubrieron que los defectos neuronales observados en los pacientes pueden ser causados ​​por un déficit de energía que ocurre a nivel de los precursores neuronales, que son las células que generan neuronas. Estos defectos energéticos conducen a una ramificación neuronal insuficiente, lo que provoca una función cerebral inadecuada durante el desarrollo. Finalmente, los autores demuestran que los defectos de ramificación neuronal pueden corregirse mejorando la producción de energía de las células progenitoras utilizando la terapia de reemplazo génica SURF1 o utilizando el fármaco Bezafibrate, que actualmente es seguro para uso clínico en niños.

Estos hallazgos son importantes ya que proporcionan por primera vez un modelo para estudiar la patología neuronal del síndrome de Leigh causado por mutaciones SURF1. Además, indican estrategias prácticas para tratar a los niños afectados por el síndrome de Leigh, una enfermedad rara, que es una enfermedad huérfana con grandes necesidades médicas.

Fuente:

Referencia de la revista:

Inak, G., et al. (2021) La programación metabólica defectuosa altera la morfogénesis neuronal temprana en cultivos neurales y un modelo organoide del síndrome de Leigh. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-021-22117-z.

.



Source link