Los investigadores desarrollan un tratamiento de prueba de concepto para los trastornos sanguíneos



Los investigadores del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) han desarrollado un tratamiento de prueba de concepto para trastornos sanguíneos como la anemia de células falciformes y la beta-talasemia que podría elevar los niveles de hemoglobina activando la producción de hemoglobina tanto fetal como adulta. Usando un vector viral diseñado para reactivar la producción de hemoglobina fetal, suprimir la hemoglobina mutante y suministrar hemoglobina adulta funcional, los investigadores desarrollaron un enfoque que podría producir más hemoglobina a través de un solo vector. Los resultados fueron publicados en Hematologica.

Hasta ahora, los investigadores han estado explorando uno de dos enfoques para tratar trastornos sanguíneos como la anemia de células falciformes o la beta-talasemia: agregar una copia funcional del gen de la hemoglobina adulta o aumentar la producción de hemoglobina fetal. En este estudio, hemos realizado ambos simultáneamente, lo que brinda la oportunidad de producir más hemoglobina por vector en estos pacientes “.

Stefano Rivella, PhD, Estudio SAutor enior y Silla Kwame Ohene-Frempong en Anemia falciforme y Profesor de Pediatría, CHOP

La anemia de células falciformes y la beta-talasemia son trastornos sanguíneos genéticos causados ​​por errores en los genes de la hemoglobina, una proteína que se encuentra en los glóbulos rojos y transporta oxígeno desde los pulmones a los tejidos de todo el cuerpo. En el útero, el gen de la gamma-globina produce hemoglobina fetal, pero después del nacimiento, este gen se apaga y el gen de la beta-globina se enciende, produciendo hemoglobina adulta.

Los pacientes con anemia de células falciformes y beta-talasemia tienen mutaciones en el gen de la beta-globina, lo que conduce a la producción de hemoglobina mutante y, como consecuencia, a graves complicaciones de salud, que van desde retraso en el crecimiento e ictericia hasta crisis de dolor, hipertensión pulmonar y accidente cerebrovascular.

La investigación actual se ha centrado en tratar estos trastornos sanguíneos aumentando la hemoglobina fetal, que no está mutada en estas condiciones, o añadiendo una copia funcional de la hemoglobina adulta mediante terapia génica, utilizando un vehículo diseñado conocido como vector viral para suministrar nuevo material genético. . Sin embargo, existen limitaciones para ambos enfoques y ninguno se ha establecido como un enfoque completamente curativo.

Para aumentar los niveles de hemoglobina en una terapia, los investigadores, liderados por los coautores Danuta Jarocha, PhD y Silvia Lourenco, PhD, combinaron las dos tácticas en un solo vector de terapia génica. Para hacerlo, se enfocaron en un factor de transcripción llamado BCL11A, que efectivamente opera el interruptor que apaga la producción de hemoglobina fetal y enciende la producción de hemoglobina adulta.

Los investigadores plantearon la hipótesis de que si pudieran usar un vector diseñado para reprimir BCL11A, que mantendría encendida la producción de hemoglobina fetal y apagaría la producción de hemoglobina adulta mutante, al tiempo que agregaban una copia funcional del gen de la beta-globina, podrían inducir mayor producción de hemoglobina.

Trabajando en líneas celulares de pacientes con enfermedad de células falciformes y beta-talasemia, los investigadores probaron su vector, que incluía un gen que codifica la hemoglobina adulta y una secuencia de microARN que se enfocaría en BCL11A, y encontraron que el vector era capaz de elevar al feto y al adulto. hemoglobina simultáneamente in vitro. Aunque el BCL11A no se eliminó por completo, la supresión fue suficiente para reducir la producción de hemoglobina adulta mutante. Al elevar tanto la hemoglobina fetal como la funcional del adulto, el vector fue capaz de inducir una producción de hemoglobina más funcional que la de un vector que expresa beta-globina sola.

“Los estudios futuros evaluarán este enfoque utilizando un vector aún más fuerte que desarrollamos en nuestro laboratorio y que publicamos recientemente”, dijo Rivella. “Combinando estas dos tecnologías, esperamos crear un vector aún más poderoso que pueda proporcionar niveles curativos de hemoglobina a estos pacientes”.

Fuente:

Hospital de niños de Filadelfia

Referencia de la revista:

Lourenco, PS, et al. (2021) La inclusión de un ARNhc dirigido a BCL11A en un vector que expresa beta-globina permite la síntesis simultánea de hemoglobina curativa fetal y adulta. Haematologica. doi.org/10.3324/haematol.2020.276634.

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