Los investigadores descubren nuevas funciones de una máquina celular clave en el cáncer

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Los científicos de Utah han descubierto nuevas funciones de una máquina celular clave que regula el empaquetado de genes y está mutada en el 20% de los cánceres humanos. El estudio fue publicado en forma impresa hoy en la revista Célula molecular.

Los genes son segmentos de ADN celular y el empaquetado de genes se llama cromatina. Los genes están bien empaquetados cuando no se activan y luego se descomprimen mediante máquinas de remodelación de cromatina cuando los genes necesitan activarse. Las mutaciones en las máquinas reguladoras de la cromatina son un impulsor importante del cáncer y otras enfermedades humanas, ya que los reguladores de la cromatina mutantes descomprimen y expresan genes de manera incorrecta, lo que interrumpe el crecimiento, la identidad y el desarrollo celular normales.

Las máquinas de remodelación de cromatina han sido un enfoque de larga data de Brad Cairns, PhD, autor principal del estudio, quien descubrió la primera máquina de remodelación de cromatina en 1996. Cairns es científico del Huntsman Cancer Institute (HCI) y profesor y presidente de ciencias oncológicas en la Universidad de Utah (U de U). El laboratorio de Cairns trabaja para comprender cómo la cromatina impacta la expresión genética en humanos y otros organismos y proporciona instrucciones para el crecimiento, la identidad y el desarrollo celular. Un aspecto importante de este trabajo es comprender mejor el papel de la cromatina en el cáncer y otras enfermedades.

El componente principal de la cromatina son los nucleosomas, que son similares a las cuentas en las que el ADN se envuelve como una cuerda, lo que explica por qué los cromosomas se ven como cuentas en una cuerda bajo un microscopio potente. Cairns y sus colegas querían saber cómo estas perlas se mueven o se eliminan del ADN para desempaquetar y exponer genes. Trabajos anteriores mostraron que las máquinas de remodelación de cromatina tienen un componente similar a un motor que impulsa la máquina a lo largo del ADN, interrumpiendo las perlas de nucleosomas. El combustible del motor celular se llama ATP, una sustancia química producida en las células. Cuando se regula adecuadamente, el motor asegura que los genes correctos se desempaqueten correctamente. Sin embargo, cuando el motor está mal regulado, los genes incorrectos se desempaquetan y se produce cáncer o un desarrollo inadecuado.

El equipo de Cairns quería comprender cómo se regula el motor de la máquina. “Estas son realmente máquinas: contienen un ‘pedal de aceleración’ y un ’embrague’ que juntos controlan si el motor mueve la máquina a lo largo del ADN y cómo lo hace. Este nuevo documento muestra que el pedal del acelerador y el embrague se colocan justo en el motor, y el las mutaciones que causan cáncer se localizan en el embrague y el pedal del acelerador, lo que hace que el motor se vuelva hiperactivo y descomprima los genes cuando no debería “. El trabajo revela cómo los factores de la célula pueden activar la máquina para que haga su trabajo en el lugar y el momento adecuados.

Cairns y sus colegas utilizaron datos sobre mutaciones en tumores humanos del Base de datos de cáncer COSMIC, la base de datos de genómica del cáncer más grande del mundo, con el fin de estudiar la máquina de remodelación de cromatina humana llamada BAF / PBAF. BAF / PBAF está mutado en el 20% de todos los tumores humanos, incluidos el cáncer de páncreas, el cáncer gástrico y el melanoma. Estudiaron estas mutaciones humanas utilizando levadura como sistema modelo. Este análisis reveló un eje estructural que le dice al motor cuándo engranar (el embrague) y qué tan rápido correr a lo largo del ADN (el acelerador), mover nucleosomas y abrir genes para su activación. En particular, el equipo encontró una serie de mutaciones cancerosas en un área del centro que regula la actividad motora y, por lo tanto, garantiza el movimiento o la eliminación adecuados de los nucleosomas y la expresión génica adecuada. Estas mutaciones en el eje regulador del motor crearon un motor hiperactivo y desregulado que abre incorrectamente la cromatina. Los hallazgos del equipo arrojan luz sobre un comportamiento regulador clave de las células sanas y explican cómo un conjunto de mutaciones causantes de cáncer promueven el cáncer.

Cedric Clapier, PhD, miembro del Cairns Lab y profesor asociado de investigación de ciencias oncológicas, realizó la bioquímica para este estudio, y Naveen Verma, MS, estudiante de posgrado en el Cairns Lab, realizó el trabajo genético y genómico. Esta investigación fue apoyada por las subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer P30 CA042014, R01 CA201396, U54 CA231652, el Instituto Médico Howard Hughes y la Fundación del Cáncer Huntsman.

Fuente:

Instituto del Cáncer Huntsman

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