Los investigadores descubren un nuevo enfoque para inhibir el colangiocarcinoma intrahepático



La reprogramación del rico microambiente de tejido conectivo de un cáncer de hígado conocido como colangiocarcinoma intrahepático (CCI) inhibe su progresión y resistencia a la quimioterapia estándar en modelos animales, hallaron investigadores del Hospital General de Massachusetts (MGH). Este nuevo tratamiento para una enfermedad con resultados extremadamente precarios utiliza anticuerpos para bloquear el factor de crecimiento placentario (PlGF), un miembro de la factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), que ha sido ampliamente estudiada por su papel en la formación de nuevos vasos en los cánceres. PlGF está altamente expresado en ICC en comparación con el tejido hepático normal, y bloquearlo reduce la producción de tejido conectivo mientras aumenta la eficacia de quimioterapia y supervivencia en ratones con ICC. Estos hallazgos se informaron en Gut, la revista de la Sociedad Británica de Gastroenterología.

Pudimos demostrar que PlGF es un mediador de la progresión de ICC, y que el bloqueo de anticuerpos de PlGF en modelos ICC inhibió la actividad de los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), que producen tejido conectivo y también proporcionan a las células ICC pro-supervivencia y pro -Señales de invasión. Nuestros hallazgos sugieren que la inhibición de PlGF es un objetivo terapéutico potencial que podría tener implicaciones para otras terapias de combinación emergentes que se han mostrado prometedoras contra la ICC, una enfermedad en gran parte intratable con un pronóstico desalentador “.

Dan G. Duda, DMD, PhD, Director de Investigación Traslacional en Oncología Radioterápica GI en MGH y Autor principal del estudio

ICC es un agresivo cáncer de hígado con una tasa de supervivencia a cinco años del 15% para los pacientes con enfermedad en estadio temprano y del 6% para aquellos con metástasis a los ganglios linfáticos regionales. El cáncer se caracteriza por anomalías vasculares, abundante tejido conectivo (conocido como desmoplasia) producido por los CAF activados y pocas opciones terapéuticas. La quimioterapia sistémica con gemcitabina y cisplatino sigue siendo el estándar de atención para los pacientes con ICC avanzada, pero los beneficios son limitados. “Se necesitan urgentemente nuevas terapias a medida que la incidencia de ICC crece a un 3% anual en los EE. UU. Y en todo el mundo”, enfatiza Duda.

El estudio MGH se inspiró en investigaciones anteriores de Duda y Rakesh K. Jain, PhD, director de los Laboratorios Edwin L. Steele de Biología de Tumores en MGH, y pionero en los campos del microambiente tumoral y la terapia del cáncer, que identificó al PlGF como un objetivo potencial para inhibir el crecimiento y la diseminación del meduloblastoma, el tumor cerebral maligno infantil más común. Su investigación pionera demostró una alta expresión del receptor de PlGF neuropilina 1 (Nrp1) en meduloblastoma y encontró que el bloqueo de PlGF / Nrp1 resultó en regresión tumoral, disminución de metástasis y aumento de supervivencia en ratones. El bloqueo de PlGF utilizando anticuerpos se ha probado en un ensayo clínico de fase 1 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02748135) y los resultados finales se informarán a finales de este año.

“Nuestro trabajo anterior nos llevó a estudiar otros cánceres en los que PlGF podría desempeñar un papel fundamental”, señala Duda. “Descubrimos que los niveles de PlGF también estaban elevados en los CAF y el plasma sanguíneo circulante en pacientes con ICC, y estaban asociados con la progresión de la enfermedad”. La investigación en modelos de ratón reveló además que el bloqueo de PlGF redujo la desmoplasia y la rigidez del tejido, que son determinantes de la agresividad del tumor y la resistencia al tratamiento. En consecuencia, el bloqueo de anticuerpos reabrió los vasos tumorales colapsados ​​y mejoró la perfusión sanguínea y la eficacia de la quimioterapia, al tiempo que redujo la invasión de células ICC y aumentó la supervivencia en ratones. “En efecto, reprogramamos el microambiente del tumor hipóxico, que podría tener importantes implicaciones para las nuevas terapias de combinación dirigidas a la CPI u otros tumores altamente desmoplásicos, como el cáncer de páncreas”, explica Jain, coautor del último estudio.

Este enfoque sistémico podría mejorar la eficacia de la quimioterapia estándar, pero también la radioterapia o los inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluido el bloqueo de la muerte celular programada 1 (PD-1), todos los cuales han demostrado ser prometedores contra la CCI. “Nuestros resultados indican que el bloqueo de PlGF puede proporcionar una estrategia clínica para un número creciente de pacientes con ICC que no han logrado ver mejoras significativas en el tratamiento a lo largo de los años”, dice Duda.

Fuente:

Referencia de la revista:

Aoki, S., et al. (2021) El factor de crecimiento placentario promueve la desmoplasia tumoral y la resistencia al tratamiento en el colangiocarcinoma intrahepático. Intestino.doi.org / 10.1136 / gutjnl-2020-322493.

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