Los investigadores descubren una nueva clase de fármacos que inhibe un ‘interruptor maestro’ en el linfoma de células del manto



Una nueva clase de medicamentos que inhibe un “interruptor maestro” involucrado en la gran mayoría de los casos de linfoma de células del manto (LCM), un subtipo fatal de linfoma no Hodgkin, ha sido descubierto por investigadores en Mount Sinai.

En un estudio en Investigación clínica del cáncer publicado en junio, el equipo informó que los fármacos, conocidos como inhibidores de moléculas pequeñas del oncogén SOX 11, son tóxicos para el desarrollo de tumores MCL en células humanas estudiadas fuera del cuerpo. Si el efecto se replica en pacientes vivos, el descubrimiento podría conducir a nuevas terapias para una enfermedad que es altamente resistente a los tratamientos existentes.

La proteína SOX 11, que se expresa en hasta el 90 por ciento de los pacientes con linfoma de células del manto, es un objetivo atractivo para la terapia. Pero hasta ahora, no se había identificado ningún inhibidor de molécula pequeña. Descubrimos tres compuestos relacionados estructuralmente que son capaces de unirse al oncogén, perturbar su interacción con el ADN y, a través de su citotoxicidad anti-MCL, en realidad matan las células del linfoma con una eficacia notable “.

Samir Parekh, MD, autor principal, profesor de medicina (hematología y oncología médica), Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai

El linfoma de células del manto representa aproximadamente el seis por ciento de todos los casos de linfoma no Hodgkin, la neoplasia maligna hematológica más común en todo el mundo. A pesar de los avances en quimioterapia e inmunoterapia, los pacientes con MCL tienen una supervivencia media de siete a ocho años y recaen continuamente después de terapias como ibrutinib, un tratamiento de segunda línea de molécula pequeña para el cáncer. Un obstáculo importante para el desarrollo de compuestos que podrían superar la resistencia celular al tratamiento ha sido el hecho de que SOX 11, un factor de transcripción que se une al ADN y actúa como un interruptor maestro para apagar y encender los genes, generalmente se considera “indiscutible”. . “

Para demostrar lo contrario, el Dr. Parekh inició una colaboración con los principales laboratorios de investigación de Mount Sinai en Ciencias Farmacológicas y Oncológicas, y el Centro de Descubrimiento Terapéutico en Mount Sinai, especializado en biología estructural, descubrimiento de fármacos asistido por computadora y química medicinal, y dirigió respectivamente por Aneel Aggarwal, PhD, Marta Filizola, PhD y Jian Jin, PhD. Después de seleccionar más de 12 millones de compuestos en la superficie de SOX 11 que interactúan con el ADN, el equipo identificó una serie de pequeñas moléculas que se predijo que perturbarían la interacción SOX 11-ADN, bloqueando así el mecanismo por el cual se desarrolla el linfoma de células del manto.

La validación experimental confirmó el papel inhibidor de tres de estas moléculas. Uno en particular mostró en estudios de laboratorio ex vivo (realizados en células humanas fuera del cuerpo) citotoxicidad anti-MCL e inhibición de la fosforilación de BTK, que es parte de una cascada de señalización que desencadena la transformación maligna de linfocitos B en linfoma de células del manto. La investigación del Monte Sinaí mostró la eficacia de las moléculas como agentes únicos, así como la sinergia de ibrutinib en combinación con un inhibidor de SOX 11, cualquiera de los cuales podría representar una estrategia terapéutica para tratar el MCL.

“Estos inhibidores de moléculas pequeñas también podrían ser herramientas útiles para comprender la patogenia de otras neoplasias malignas que se pueden rastrear hasta SOX 11, incluidos los tumores epiteliales de ovario, meduloblastoma, gliomas y cáncer de mama de tipo basal”, dice el Dr. Parekh. En un contexto mucho más amplio, tiene la esperanza de que los hallazgos de su equipo impulsen la investigación innovadora de otros sobre factores de transcripción como SOX 11. “Existen muchos factores de transcripción en una variedad de tumores que podrían ser el objetivo de los científicos, y lo que hemos demostrado a través de nuestro trabajo es que, de hecho, existe una manera eficaz de hacerlos drogadictos “.

El estudio dirigido por Mount Sinai involucró la colaboración con la Universidad Estatal de Ohio y los Institutos Nacionales de Salud. Fue financiado a través de una subvención NIH R01 CA252222 y un consorcio de investigación de las principales instituciones académicas centradas en acelerar el descubrimiento y el desarrollo de nuevas terapias y diagnósticos del cáncer. Esta asociación, financiada por Celgene Corporation, incluye al Tisch Cancer Institute en Mount Sinai, así como a los centros oncológicos de la Universidad de Pensilvania, la Universidad de Columbia y la Universidad Johns Hopkins.

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