Los investigadores encuentran que los metabolitos naturales ayudan al SARS-CoV-2 a escapar de los anticuerpos


Un equipo internacional de científicos ha identificado una molécula humana, la biliverdina, como un posible objetivo del coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo agudo (SARS-CoV-2). La unión del metabolito hemo al dominio N-terminal del SARS-CoV-2 está asociada con la capacidad del virus para esquivar el sistema inmunológico al suprimir la unión del anticuerpo al proteína de pico.

“Aunque se requiere más trabajo para validar este modelo, nuestros resultados sugieren que la unión de biliverdina puede afectar la sensibilidad de los inmunoensayos del SARS-CoV-2. Además, sería de interés evaluar construcciones de picos deficientes para la interacción con tetrapirroles como candidatos a vacuna. Nuestros resultados demuestran una plasticidad estructural notable de las ETD y destacan la importancia de este dominio para la inmunidad de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 ”, escribió el equipo de investigación.

Trabajos anteriores han demostrado que las mutaciones dentro del dominio N-terminal están relacionadas con una mayor evasión inmunitaria. Una mutación que provoque una mayor afinidad de unión entre la proteína de pico y la molécula de hemo metabolizada podría aumentar el riesgo de una respuesta de anticuerpos neutralizantes más débil. El trabajo futuro deberá centrarse en si el sitio de unión entre la biliverdina y el SARS-CoV-2 puede ser dirigido y secuestrado para tratamientos futuros.

El estudio “El SARS-CoV-2 puede reclutar un metabolito hemo para evadir la inmunidad de los anticuerpos” se publicó recientemente en la revista. Avances de la ciencia.

Estudio: el SARS-CoV-2 puede reclutar un metabolito hemo para evadir la inmunidad de los anticuerpos.  Crédito de la imagen: NIAID

Como lo hicieron

Los investigadores recolectaron suero sanguíneo y anticuerpos de personas que se recuperaron de la infección por COVID-19 para medir el nivel de anticuerpos neutralizantes específico para el SARS-CoV-2 y la unión a metabolitos.

Los investigadores también utilizaron microscopía crioelectrónica y cristalografía de rayos X para estudiar los cambios estructurales y las interacciones moleculares para comprender cómo la unión de biliverdina afecta la respuesta de anticuerpos neutralizantes.

La biliverdina induce cambios conformacionales en el dominio N-terminal

Los resultados mostraron que la biliverdina se une y estabiliza el dominio N-terminal de la proteína pico del SARS-CoV-2 a través de un mecanismo alostérico. Los anticuerpos neutralizantes requieren la reubicación del bucle de activación, pero la unión de biliverdin evita que se exponga el sitio de destino del anticuerpo.

“Para permitir la unión de P008_056, el bucle se aparta del camino, con un desplazamiento de la columna vertebral en el medio del bucle de ~ 15 Å. El mecanismo de activación se acompaña de la inserción de Phe175 y Met177, que se encuentran al comienzo del bucle, en el bolsillo hidrófobo que deja la biliverdina. Por lo tanto, cuando se une, el metabolito parece actuar como una cuña que restringe la apertura de la puerta “.

También hace la envoltura viral. glicoproteína refractario a la neutralización.

Los anticuerpos neutralizantes requieren un movimiento ascendente de una horquilla beta que se superpone a un grupo de residuos aromáticos. Si bien ambas regiones del bucle son variables por sí mismas, la presencia de biliverdina dificulta su aparición.

Disminución de la eficacia de los anticuerpos neutralizantes en presencia de biliverdina.

Dos anticuerpos monoclonales, COVA1-22 y COVA2-17, fueron los más afectados por la unión de biliverdin al dominio N-terminal. Su presencia debilitó las cepas de SARS-CoV-2 de tipo salvaje.

Los investigadores sugieren que el metabolito hemo podría ayudar a ocultar las propiedades antigénicas del virus al hacer que se desenmascara solo bajo ciertas condiciones, lo que podría aumentar aún más la dificultad de unión del anticuerpo.

Los resultados muestran que la biliverdina está presente en concentraciones molares más altas que la unión de anticuerpos, lo que sugiere que el nivel del metabolito hemo en el cuerpo es importante para inhibir algunas respuestas de anticuerpos neutralizantes.

“Además, es probable que los niveles de tetrapirrol varíen entre ubicaciones anatómicas y durante el curso de la infección natural, lo que explica la aparición de la Fracción de anticuerpos sensibles a la biliverdina”, explicaron los investigadores.

La presencia del metabolito hemo en el cuerpo es probable durante la infección por COVID-19. Si bien los niveles de metabolitos no se midieron directamente durante una infección, los investigadores infieren que el metabolito podría ser un producto de la mieloperoxidasa de neutrófilos de hisopos nasofaríngeos utilizados para las pruebas de COVID o la activación de la hemooxigenasa durante la inflamación pulmonar.

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