Los investigadores evalúan un nuevo fármaco para la atrofia muscular espinal en un espectro más amplio de pacientes



La rareza de la atrofia muscular espinal (AME) significa que se pueden probar nuevos tratamientos prometedores en solo un espectro limitado de pacientes antes de su aprobación. Los investigadores evaluaron un fármaco recientemente aprobado, onasemnogene abeparvovec, en un espectro más amplio de pacientes con el fin de obtener datos ampliados sobre su perfil de efectos secundarios. Ellos informan en el Revista de enfermedades neuromusculares que el fármaco está asociado con una respuesta inmunitaria contra el vector viral adenoasociado y necesita un seguimiento cuidadoso, pero que no mostró efectos adversos a largo plazo.

En los últimos años, la disponibilidad de un número creciente de tratamientos farmacológicos ha cambiado significativamente el curso de la AME. Uno de ellos es el onasemnogene abeparvovec (Zolgensma®), una terapia génica basada en un vector viral adenoasociado (AAV9) que introduce una copia funcional del SMN1 gen en las neuronas motoras mediante una única inyección intravenosa.

La AME está designada como una enfermedad huérfana ya que afecta solo a uno de cada 6.000 a 10.000 recién nacidos en todo el mundo. La AME tipo 1 representa aproximadamente el 60% de todos los casos. En el principal estudio clínico en el que se basó la aprobación del onasemnogene abeparvovec, solo 22 bebés recibieron esta terapia. Veinte de ellos estaban vivos y respiraban sin un ventilador permanente después de 14 meses, cuando normalmente solo una cuarta parte de los pacientes no tratados sobrevivirían sin necesidad de un ventilador. Con base en estos resultados, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó la terapia para todos los tipos de AME hasta la edad de dos años, y la Agencia Europea de Medicina (EMA) extendió la etiqueta a todos los pacientes que mostraban un fenotipo de AME tipo 1 o tener hasta tres copias SMN2.

“La AME es una enfermedad rara y los estudios fundamentales solo incluyeron a pacientes con AME tipo 1 hasta la edad de ocho meses”, explicó el investigador principal, el Dr. Janbernd Kirschner, MD, Departamento de Neuropediatría, Hospital Universitario de Bonn, Bonn, Alemania. “Sin embargo, la FDA y la EMA aprobaron el tratamiento para un espectro más amplio de pacientes, lo que ha dado lugar a discusiones sobre qué tan seguro y efectivo es el tratamiento en pacientes mayores y más pesados ​​y en aquellos con AME tipo 2”.

Los investigadores informan de su experiencia con ocho pacientes consecutivos con AME que fueron tratados con la dosis estándar de onasemnogene abeparvovec (1,1 × 1014 vg / kg) en el Hospital Universitario de Bonn, Alemania. Todos los pacientes recibieron inmunosupresión profiláctica con prednisolona durante cuatro semanas a partir del día anterior a la terapia génica. Los pacientes (cuatro hombres, cuatro mujeres, rango de edad de 10 a 37 meses) pesaban entre siete y 12 kilogramos. Todos los pacientes tenían dos o tres copias del gen SMN2 y habían sido tratados previamente con nusinersen, también aprobado para el tratamiento de la AME.

Después del tratamiento, todos los pacientes mostraron un aumento temporal de la temperatura corporal y un aumento de los niveles de transaminasas (las transaminasas son enzimas importantes en la síntesis de aminoácidos, que forman las proteínas). En todos los pacientes, excepto en uno, fue necesario aumentar o prolongar la dosis estándar de esteroides para controlar la respuesta inmune. En un caso grave, el daño hepático se asoció con un deterioro de la función hepática. Este paciente recibió una terapia de pulso de esteroides durante cinco días, después de lo cual la función hepática se recuperó por completo. Después de la terapia, seis pacientes tenían trombocitopenia asintomática (plaquetas sanguíneas anormalmente bajas). Los valores hepáticos y los recuentos sanguíneos volvieron a niveles normales o casi normales durante el período de observación posterior al tratamiento. Cuatro pacientes tuvieron un aumento en los niveles de troponina I, lo que puede ser un signo de lesión cardíaca, pero la evaluación cardíaca no mostró anomalías.

“Nuestra experiencia con ocho pacientes mayores de ocho meses agrega hallazgos importantes al creciente cuerpo de evidencia de que el tratamiento de la AME con onasemnogene abeparvovec a menudo se asocia con una respuesta inmune contra el vector AAV”, señaló el Prof. Dr. Kirschner. “Esta respuesta inmune afecta principalmente al hígado y al sistema hematopoyético y puede ser severa en algunos casos. Sin embargo, fue posible controlar la respuesta inmune en todos los pacientes mediante el monitoreo proactivo y la adaptación de la dosis de esteroides, y no detectamos ninguna respuesta prolongada. efectos secundarios a largo plazo debido a la respuesta inmune.

“Es prematuro juzgar si siempre se puede evitar un daño orgánico severo con consecuencias a largo plazo. Se necesita más investigación para comprender mejor la respuesta inmune después de la terapia génica e idealmente para identificar a los pacientes en riesgo de una reacción más severa”, concluyó.

La atrofia muscular espinal (AME) es una enfermedad neurodegenerativa genética rara. Afecta principalmente a las neuronas motoras espinales y conduce a una debilidad muscular progresiva. El espectro de gravedad varía desde casos graves que se inician durante los primeros seis meses de vida (AME tipo 1) hasta que aparecen más tarde durante la infancia o la adolescencia (AME tipos 2-4). La AME es causada por mutaciones del gen de la neurona motora de supervivencia. Sin tratamiento, la AME tipo 1 se asocia con la muerte o la necesidad de ventilación permanente dentro de los dos primeros años de vida.

Fuente:

Referencia de la revista:

Friese, J., et al. (2021) Monitoreo de seguridad de la terapia génica para la atrofia muscular espinal con Onasemnogene Abeparvovec – Experiencia de un solo centro. Revista de Enfermedades Neuromusculares. doi.org/10.3233/JND-200593.

.



Source link