Los investigadores examinan las respuestas inmunitarias a largo plazo después de COVID-19 en una cohorte clínicamente diversa


A la luz de la enorme cantidad de casos de enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) que se han documentado hasta ahora en la pandemia en curso, causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), existe una gran Es necesario comprender cómo afecta esta infección al sistema inmunológico a largo plazo.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de California, San Francisco, analiza los diferentes aspectos de las respuestas inmunitarias a largo plazo en una amplia muestra de pacientes, así como también cómo varían en la gravedad clínica y las secuelas.

La mayoría de las respuestas inmunitarias celulares específicas a la infección por SARS-CoV-2 comprenden respuestas de células T CD4 y CD8. El presente estudio tiene como objetivo explorar la magnitud de tales cambios, la presencia de marcadores inflamatorios solubles y de los títulos de anticuerpos neutralizantes y totales a lo largo del tiempo, hasta 9 meses después de la infección.

Estudio: Respuestas inmunitarias e inflamatorias específicas del SARS-CoV-2 a largo plazo en una cohorte clínicamente diversa de personas que se recuperan del COVID-19.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

El equipo ha publicado sus hallazgos como una preimpresión en el medRxiv* servidor.

Detalles del estudio

El grupo de estudio incluyó a 70 personas en quienes la infección había sido confirmada por la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), pero tenían una enfermedad de diversa gravedad. Todos eran del norte de California, como parte de la cohorte Impacto a largo plazo de la infección por el nuevo coronavirus (LIINC).

La mayoría de los pacientes del estudio se inscribieron dentro de los 40 días posteriores al inicio de los síntomas o se les realizó un seguimiento longitudinal a lo largo del tiempo. Los investigadores también examinaron células mononucleares de sangre periférica (PMBC), muestras de plasma y suero en busca de anticuerpos y marcadores inflamatorios solubles.

Los participantes se emparejaron por igual para hombres y mujeres. Una cuarta parte de ellos habían sido hospitalizados y la mayoría de ellos (excepto dos) requirieron suplementos de oxígeno. El 14% requirió cuidados intensivos.

Más hombres que mujeres fueron hospitalizados, como se esperaba, en ~ 40% frente al 10% en general, y el 100% de los que requirieron cuidados intensivos. Aproximadamente el 60% de los pacientes hospitalizados eran de origen latino.

Casi una quinta parte tenía antecedentes de enfermedades pulmonares, como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Casi todos los participantes tenían síntomas relacionados con COVID-19 cuando o poco después de ser diagnosticados, como tos, dificultad para respirar, fiebre, anosmia y ageusia, confusión mental, cansancio, neuropatías, dolor de cabeza y pérdida de concentración. Estos se notificaron en más del 70% de los pacientes.

Aproximadamente el 46% tuvo uno o más de estos síntomas en una mediana de 53 días después del inicio de los síntomas o de la primera prueba de PCR positiva. Aproximadamente el 36% todavía tenía síntomas a los cuatro meses.

Las mujeres tendían a ser más propensas a tener síntomas persistentes en ambos momentos, aunque era menos probable que fueran hospitalizadas.

Respuestas estables de células T

El estudio muestra que, como se informó anteriormente, la magnitud de la respuesta inicial de las células T depende de la gravedad de la enfermedad. Sin embargo, después de la recuperación, la respuesta inmune celular permanece estable hasta por ocho meses.

La frecuencia de CD4 y CD8 específicos de la nucleocápside (S) o de la nucleocápside (N) Células T en sangre periférica en pacientes expuestos al virus y, por tanto, a las proteínas S y N, se encontró elevado en casi todos los casos.

Aproximadamente una cuarta parte de estas células CD8 de IFNγ + específicas y el 60% de las células T CD4 de IFNγ + producían TNFα. La frecuencia de las células T se mantuvo estable durante el período de estudio, excepto que las células T CD4 de IFNγ + N específicas mostraron una ligera disminución.

Durabilidad a largo plazo de las respuestas de células CD4 y CD8 específicas del SARS-CoV-2.  Estrategia de activación para identificar respuestas de células T de memoria específicas de SARSCoV-2 en los ensayos de marcador inducido por activación (AIM) (A) y tinción de citocinas intracelulares (ICS) (B).  Porcentaje de respuestas de células T CD4 + (C) y CD8 + (D) específicas de AIM + N a lo largo del tiempo (las respuestas específicas de S fueron similares y se muestran en la Figura complementaria 3).  Porcentaje de respuestas de linfocitos T CD4 (EF) y CD8 (GH) específicos de IFNγ + nucleocápside (N) o pico (S) a lo largo del tiempo.  Los puntos y las líneas de conexión representan datos sin procesar para cada individuo.  La línea continua y la región sombreada representan la predicción del modelo mediano y el intervalo de predicción del 95% del modelado de efectos mixtos lineales, incluidos los efectos individuales.  Las líneas discontinuas representan los límites de detección del ensayo.  T mem = células de memoria T.

Durabilidad a largo plazo de las respuestas de células CD4 y CD8 específicas del SARS-CoV-2. Estrategia de activación para identificar respuestas de células T de memoria específicas de SARSCoV-2 en los ensayos de marcador inducido por activación (AIM) (A) y tinción de citocinas intracelulares (ICS) (B). Porcentaje de respuestas de células T CD4 + (C) y CD8 + (D) específicas de AIM + N a lo largo del tiempo (las respuestas específicas de S fueron similares y se muestran en la Figura complementaria 3). Porcentaje de respuestas de linfocitos T CD4 (EF) y CD8 (GH) específicos de IFNγ + nucleocápside (N) o pico (S) a lo largo del tiempo. Los puntos y las líneas de conexión representan datos sin procesar para cada individuo. La línea continua y la región sombreada representan la predicción del modelo mediano y el intervalo de predicción del 95% del modelado de efectos mixtos lineales, incluidos los efectos individuales. Las líneas discontinuas representan los límites de detección del ensayo. T mem = células de memoria T.

Respuestas agudas tempranas en pacientes hospitalizados

Nuevamente, la respuesta temprana de las células T en pacientes que requirieron hospitalización debido a una infección aguda estuvo compuesta por células T CD4 de IFNγ + N- y S específicas. Las frecuencias de ambos fueron mayores en estos pacientes, incluidos los que requirieron cuidados intensivos. Estas respuestas más altas se observaron durante todo el período de seguimiento.

Los pacientes que tenían más de 50 años tenían porcentajes de linfocitos T de IFNγ + CD4 + específicos de S marcadamente más altos en el punto de tiempo de muestreo posterior, aunque no en el punto de muestreo inicial. Esto no impidió una disminución general en el porcentaje de estas células en pacientes hospitalizados con COVID-19.

Los pacientes asiáticos mostraron una frecuencia inicialmente más alta de linfocitos T IFNγ + CD8 + específicos de S en comparación con los participantes blancos no latinx, pero esto no se observó en el muestreo posterior.

Sin embargo, en pacientes que tienen antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, se encontró que las respuestas de linfocitos T de IFNγ + CD4 + e IFNγ + CD8 + específicos de S a largo plazo eran más altas en todo momento. Esta alta respuesta estable no se correlacionó con la gravedad de la enfermedad inicial o la edad del paciente.

Si el paciente COVID-19 con enfermedad pulmonar crónica fue hospitalizado, los investigadores encontraron células T IFNγ + CD8 + específicas de N más bajas en el último punto de muestreo, pero frecuencias más altas en aquellos que no fueron hospitalizados.

Cuando se ajusta por edad, las respuestas de linfocitos T CD4 + de IFNγ + CD4 + específicos de S y N inicialmente más altas en pacientes hospitalizados en comparación con los no hospitalizados, así como el aumento de la respuesta de linfocitos T de IFNγ + CD4 + específicos de S en el último momento, permanecieron significativos .

Anticuerpos específicos y linfocitos T CD4

Los niveles de anticuerpos anti-S, anti-N y anti-RBD se estabilizaron con el tiempo, con títulos más altos en los pacientes hospitalizados y, en el momento de muestreo posterior, anticuerpos anti-N más altos entre los de 50 años o más. La diferencia en los títulos de anticuerpos podría deberse a la gravedad de la enfermedad, por lo tanto, en la fase aguda de la enfermedad.

Los títulos de anticuerpos neutralizantes mostró una fuerte correlación con las respuestas específicas de células T anti-S y anti-N CD4 solamente.

Marcadores inflamatorios solubles

Los niveles de moléculas inflamatorias como IL-6, IL-10, IP-10 y D-Dimer se mantuvo estable en el tiempo, pero los dos primeros fueron algo menores en los pacientes hospitalizados. Sin embargo, la IL-10 se mantuvo un poco más alta en los pacientes hospitalizados durante el período de seguimiento y en aquellos con síntomas persistentes o prolongados.

6, IL-10 e IP-10 se correlacionaron fuertemente entre sí, pero no con D-Dimer, sCD14 o sCD163. “

¿Cuáles son las implicaciones?

El estudio muestra que la inmunidad adaptativa es algo estable durante ocho meses en pacientes que han sido infectados con SARS-CoV-2 a distintas edades y con diferentes grados de gravedad clínica. Esto no refleja la fuerza de la inmunidad protectora, pero la naturaleza duradera es prometedora.

Las respuestas de las células inmunitarias a largo plazo parecían no estar relacionadas con las diferencias de sexo en este estudio, a pesar de las diferencias informadas en las respuestas inmunitarias tempranas y la activación inmunitaria durante la infección aguda.

La ausencia de una disminución perceptible en la inmunidad específica o adaptativa durante la recuperación temprana con la edad es un signo alentador, pero los pacientes mayores tuvieron una respuesta de células T CD4 más alta en el muestreo posterior. Las células T CD8 no mostraron esta diferencia con la edad.

Puede ser necesario un seguimiento más prolongado para desentrañar otras diferencias en las respuestas de las células T de memoria con la edad. Igualmente, puede ser que las frecuencias de diferentes células T permanezcan estables, pero las respuestas inmunes se vuelven menos coordinadas.

La hospitalización se asoció con frecuencias más altas de células T CD4 de memoria más temprano en la recuperación, pero no después de cuatro meses. Sin embargo, los pacientes que habían requerido cuidados intensivos tenían respuestas de células T CD4 más altas, principalmente contra S, N y RBD.

Las células T CD8 eran persistentemente más altas en pacientes con COVID-19 con enfermedad pulmonar preexistente, independientemente de la edad o la hospitalización. Sin embargo, aquellos en esta categoría que habían sido hospitalizados con COVID-19 tenían respuestas de células T CD8 más bajas.

Finalmente, el estudio no pudo mostrar diferencias significativas en las respuestas celulares humorales o específicas en pacientes con diferentes resultados a largo plazo, frente a aquellos que se recuperaron rápidamente sin tales secuelas. Como indican informes anteriores, los investigadores observaron que las mujeres tenían más probabilidades de tener síntomas persistentes en la primera visita de convalecencia, casi un 50%.

Sin embargo, a pesar de la aparición de perfiles de síntomas claros, la respuesta inmunológica subyacente no mostró mucha diferencia entre los pacientes que se recuperaron y los que no. Este tipo de comprensión de los múltiples factores que subyacen al COVID-19 a largo plazo puede requerir estudios más amplios con diferentes grupos de participantes claramente definidos.

La fuerte correlación entre los anticuerpos neutralizantes y las células T CD4 + específicas de S y N indica que las respuestas de las células T auxiliares foliculares, que se producen dentro de los ganglios linfáticos en el aclaramiento del SARS-CoV-2. Se necesitan más investigaciones para comprender cómo las respuestas humorales y celulares actúan en sinergia en diferentes grupos de población para superar la infección.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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