Los investigadores examinan los posibles antivirales del SARS-CoV-2 utilizando una biblioteca de reutilización de fármacos


En diciembre de 2019, se informó la aparición de un nuevo coronavirus en Wuhan, China, posteriormente identificado como síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Debido a la alta transmisión global del virus, el 11 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció que la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) era pandémica.

Los científicos han caracterizado el SARS-CoV-2 y han informado que es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo con un genoma de aproximadamente 29 kb y que pertenece a la familia Coronaviridae. Otros virus de la misma familia que tienen antecedentes de causar epidemias son el SARS-CoV y el MERS-CoV. Datos recientes revelaron que, a nivel mundial, este virus ya ha infectado a más de 145 millones de personas y se ha cobrado alrededor de 3,07 millones de vidas. Recientemente, se han iniciado programas de vacunación en muchos países, pero la demanda es mayor que la oferta. Además, la incidencia de variantes más virulentas del SARS-CoV-2 que podrían evadir la respuesta inmunitaria inducida por la vacuna está suscitando preocupación entre los científicos y las autoridades de salud pública. Por lo tanto, el desarrollo de terapias efectivas para COVID-19 que puedan mitigar la gravedad de la enfermedad es extremadamente importante.

Un enfoque consiste en identificar medicamentos que ya están disponibles comercialmente y que podrían ser efectivos para el tratamiento de COVID-19. Esto es posible mediante el establecimiento de una serie de pantallas de reutilización de diferentes tamaños. En este contexto, ReFRAME, que había analizado alrededor de 12.000 bibliotecas de compuestos, se considera la pantalla de reutilización más grande hasta la fecha. Aunque estudios similares anteriores han identificado con éxito varios compuestos que son inhibidores de PIKfyve, inhibidores de proteasa (MG132), inhibidores de quinasa y ciclosporina, se necesita una evaluación más detallada de estos compuestos.

Se ha publicado un nuevo estudio sobre el bioRxiv* servidor de preimpresión, que se ocupa de la selección de la biblioteca Drug Repurposing Hub (DRH) para identificar pequeños compuestos que son capaces de inhibir el SARS-CoV-2 utilizando ambos in vitro y en vivo Estudios experimentales. Estas moléculas podrían usarse para diseñar un nuevo sistema terapéutico contra la infección por SARS-CoV-2.

Estudio: La evaluación multidosis de 6710 bibliotecas de reutilización de fármacos identifica potentes inhibidores de la infección por SARS-CoV-2 in vitro e in vivo.  Haber de imagen: Fahroni / Shutterstock

La biblioteca DRH comprende 6.710 compuestos que están aprobados en su mayoría por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Algunos de los compuestos presentes en la biblioteca han ingresado a los ensayos clínicos o se están caracterizando extensamente en estudios preclínicos. Además, consta de moléculas relacionadas estructuralmente con motivos moleculares conservados, con una base de datos bien anotada para objetivos de fármacos del huésped, lo que ayuda en la comprensión preliminar de la actividad estructural de los compuestos y también determina los sitios objetivo del huésped. Estos datos son extremadamente importantes para diseñar medicamentos contra el SARS-CoV-2.

La pantalla principal ayuda a identificar todos los compuestos que se clasifican en función de la actividad, los compuestos activos más fuertes se colocan en un rango más alto, seguidos por los compuestos más débiles. Este estudio es una continuación de los estudios computacionales previos que habían establecido redes de proteínas asociadas al SARS-CoV-2, que se pueden utilizar en el diseño de nuevos fármacos. En este estudio, solo 200 compuestos activos, de las 6710 moléculas pequeñas, podrían inhibir la infección por SARS-CoV-2. Además, solo 40 compuestos, incluidos proscillaridina, emetina, obatoclax, sangivamicina, omipalisib y BAY2402234, se determinaron como inhibidores de la replicación del SARS-CoV-2 con diversos mecanismos. El compuesto más potente que alcanzó un rango prominente en los estudios computacionales se evaluó adicionalmente utilizando ensayos ortogonales. Estos ensayos se realizaron en modelos de tejidos basados ​​en células primarias humanas y líneas celulares humanas (células Huh-7 y A549).

El estudio actual confirmó la actividad de varios compuestos identificados previamente, como los inhibidores de PIKfyve, las catepsinas y la síntesis de proteínas, y son reconocidos como agentes prometedores para el tratamiento con COVID-19. Sin embargo, se informó que obatoclax es la molécula pequeña más prominente que permaneció activa de manera constante en todos los ensayos basados ​​en células. Este compuesto se utilizó principalmente en el tratamiento del cáncer debido a sus efectos inhibidores del dominio 3 de homología de BCL-2, apoptosis y autofagia elevada. Se encontró que otros siete inhibidores de BCL-2 probados en este estudio estaban inactivos o débiles. En un modelo de infección de ratón, se encontró que el obatoclax era capaz de reducir los títulos de SARS-CoV-2 hasta diez veces. Tal disminución en el la carga viral puede asociarse con una disminución de la mortalidad en pacientes con COVID-19.

El presente estudio ha revelado una clase de compuestos que no se han identificado previamente como eficaces contra COVID-19, como inhibidores de BET. Estudios anteriores han informado que hay cuatro proteínas BET a las que se une la proteína E del virus. La proteína del virus E está asociada con el ensamblaje y la gemación de recién formados coronavirus desde la celda. Estudios anteriores han informado que el tráfico de endosomas es la vía de entrada vital y el punto de replicación de la mayoría de los virus, incluido el coronavirus. La investigación actual ha identificado al apilimod como un compuesto inhibidor eficaz que se puede utilizar como agente terapéutico para el SARS-CoV-2. Dos de los compuestos informados en esta investigación, apilimod y VBY-825, se superpusieron con los análisis que involucraron la biblioteca ReFRAME.

Los hallazgos de la investigación actual revelaron que la reutilización de medicamentos es una herramienta importante que ayuda a identificar rápidamente medicamentos efectivos, lo que podría ayudar a prevenir el COVID-19. Sin embargo, antes del uso, los resultados computacionales deben validarse con in vitro y en vivo Se deben realizar estudios y ensayos clínicos adicionales para una validación adecuada.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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