Los investigadores identifican el mecanismo de hiperactivación plaquetaria en pacientes con COVID-19


Un estudio reciente realizado en la Universidad de Pensilvania y el Hospital de Niños de Filadelfia, EE. UU., Ha revelado el mecanismo de hiperactivación plaquetaria en pacientes críticamente enfermos con la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Según los hallazgos del estudio, la agregación plaquetaria aberrante y las complicaciones cardiovasculares observadas en pacientes con COVID-19 están mediadas principalmente por la señalización del inmunorreceptor inducida por la tirosina quinasa Syk, así como por la señalización de la vía del complemento C5a / C5aR. El estudio está disponible actualmente en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: la señalización a través de FcγRIIA y la vía C5a-C5aR media la hiperactivación plaquetaria en COVID-19.  Haber de imagen: Christoph Burgstedt / Shutterstock

Fondo

El síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) y la trombosis son dos características principales de la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo. Las complicaciones cardiovasculares debidas a la hipercoagulación se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas en los pacientes hospitalizados con COVID-19. Los estudios que investigan los detalles mecánicos de la trombosis en COVID-19 han indicado que la hiperactivación de las plaquetas y la consiguiente hiperactivación de la vía de coagulación sanguínea son las principales causas de la formación de coágulos sanguíneos dentro de los vasos sanguíneos, que además se asocia con la embolia pulmonar.

Además de inducir la formación de coágulos de sangre, las plaquetas desempeñan un papel vital en la preparación de las células inmunitarias y en la mediación de la inflamación. En pacientes con COVID-19 grave, se ha observado un aumento de la formación de agregados de plaquetas y monocitos.

En el estudio actual, los científicos han caracterizado las vías de activación plaquetaria en pacientes con COVID-19 críticamente enfermos para identificar los factores / vías responsables de las complicaciones cardiovasculares.

Diseño del estudio

El estudio se realizó en pacientes confirmados con COVID-19 que fueron admitidos en el hospital de la Universidad de Pensilvania. Además, también se inscribieron trabajadores de la salud seropositivos con estado negativo de COVID-19 (individuos recuperados de COVID-19) y donantes sanos.

Las muestras de sangre periférica recolectadas de todos los participantes se procesaron para el aislamiento de plaquetas. Después, in vitro Se llevaron a cabo ensayos de activación plaquetaria para examinar la capacidad de las muestras de plasma derivadas de pacientes para activar plaquetas de control derivadas de donantes sanos.

Observaciones importantes

Los científicos examinaron la expresión superficial de la P-selectina como marcador de la activación plaquetaria. Entre todos los grupos de estudio, la expresión de P-selectina fue más alta en pacientes con COVID-19 en comparación con la de individuos recuperados con COVID-19 y donantes sanos.

Al estimular experimentalmente la activación plaquetaria, los científicos observaron que la desgranulación y la regulación positiva de la selectina P de superficie eran más altas en donantes sanos, seguidos de los individuos recuperados de COVID-19 y los pacientes de COVID-19. Estas observaciones indican que aunque los pacientes con COVID-19 exhiben hiperactivación plaquetaria al inicio del estudio, las plaquetas están funcionalmente privadas de realizar actividades fisiológicas.

Según el estado clínico de la trombosis y las comorbilidades, a los pacientes con COVID-19 incluidos en el estudio se les administraron diferentes tipos de tratamientos anticoagulantes, incluidos los tratamientos de dosis completa, estándar de atención y dosis profiláctica. Los científicos utilizaron esta diferencia en el tratamiento de anticoagulación para investigar más a fondo la expresión superficial de la selección P. Su análisis reveló que los pacientes que recibieron tratamiento de dosis completa tenían la expresión superficial más alta de selección P.

De manera similar, los pacientes con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular exhibieron una mayor expresión de P-selectina que aquellos sin factores de riesgo. Estas observaciones indican que la hiperactivación plaquetaria en pacientes con COVID-19 está asociada con el tratamiento anticoagulante de dosis completa y / o la presencia de factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

Mecanismo de hiperactivación plaquetaria

Para determinar el mecanismo de hiperactivación plaquetaria, los científicos incubaron muestras de plasma derivadas de pacientes con plaquetas de control derivadas de donantes sanos y examinaron la expresión superficial de P-selectina y LAMP-3, que son un componente de gránulos densos en el citoplasma plaquetario. También examinaron la expresión de la superficie plaquetaria del inmunorreceptor FcγRIIa y el receptor del complemento C3aR para evaluar los impactos de los complejos inmunes sobre la activación plaquetaria.

Curiosamente, el tratamiento con plasma derivado del paciente dio como resultado un aumento de las expresiones de FcγRIIa y LAMP-3 en la superficie de las plaquetas de control. Sin embargo, no se observó ningún cambio en la expresión de P-selectina. Estas observaciones destacan el evento de activación plaquetaria preferencial por el plasma del paciente con COVID-19.

Comparando los perfiles de expresión de todos los componentes de la superficie plaquetaria analizados con varias variables clínicas (recuento de células sanguíneas, niveles de dímero d, ferritina y proteína C reactiva, índice de masa corporal y títulos de anticuerpos anti-SARS-CoV-2), los científicos identificaron la correlación positiva más fuerte entre el nivel de ferritina en sangre y la capacidad de activación de plaquetas del plasma del paciente.

Al comparar la expresión de superficie de LAMP-3 entre pacientes con y sin trombosis clínica, los científicos revelaron que el plasma recolectado de los pacientes antes de un evento de coagulación sanguínea tenía la mayor capacidad para inducir la activación plaquetaria de control.

Al analizar varios analitos en la sangre, los científicos observaron que los mediadores inflamatorios circulantes, la actividad de los neutrófilos y las proteínas asociadas con las complicaciones cardiovasculares se asocian principalmente con la capacidad de activación de plaquetas del plasma del paciente.

Debido a la correlación observada de las vías inmunológicas e inflamatorias con la activación plaquetaria, los científicos ampliaron aún más su análisis al bloquear las vías de señalización FcγRIIa-Syk y C5a-C5aR en las plaquetas. La inhibición experimental de estas vías por neutralización mediada por anticuerpos, depleción de IgG o inhibidor de Syk de molécula pequeña (fostamatinib) dio como resultado la inhibición de la activación plaquetaria por el plasma del paciente y la prevención de la agregación plaquetaria en el epitelio lesionado fotoquímicamente.

Importancia del estudio

El estudio identifica las vías de señalización de FcγRIIa-Syk y C5a-C5aR como los principales mediadores de la hiperactivación plaquetaria en pacientes con COVID-19 en estado crítico. Las intervenciones terapéuticas dirigidas a estas vías podrían ser beneficiosas para prevenir eventos trombóticos en COVID-19.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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