Los investigadores identifican las defensinas como posibles agentes anti-SARS-CoV-2


Un estudio reciente realizado en la Universidad Estatal de Ohio, EE. UU., Y la Universidad Fudan, China, ha revelado que el péptido de neutrófilos humanos alfa-defensina 1 (HNP1), un péptido antimicrobiano catiónico, puede prevenir el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV -2) de infectar las células desestabilizando el virus. proteína de pico e interrumpir la fusión de la envoltura viral mediada por púas y la membrana de la célula huésped. El estudio está disponible actualmente en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

Fondo

La inducción de inmunidad adaptativa a través de la vacunación es una estrategia valiosa para combatir el brote actual de COVID-19. Aunque el lanzamiento actual de las vacunas COVID-19 ha demostrado una buena eficacia contra la infección por SARS-CoV-2 y la enfermedad sintomática, sigue existiendo el riesgo de nuevas variantes virales emergentes que podrían evitar la inmunidad inducida por la vacuna al adquirir mutaciones de escape.

Dado el hecho de que una proporción sustancial de individuos infectados con SARS-CoV-2 permanecen asintomáticos, se puede esperar que al menos en algunas condiciones, el sistema inmunológico innato pueda eliminar el virus. Las alfa y beta-defensinas humanas son miembros prometedores del sistema inmunológico innato que muestran una potente eficacia antimicrobiana contra varios patógenos, incluidos el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del herpes simple, el virus de la influenza y el SARS-CoV.

En el estudio actual, los científicos han evaluado la eficacia de una alfa defensina, péptido neutrófilo humano 1 (HNP1) y una retrociclina, RC-101, contra la infección por SARS-CoV-2.

Observaciones importantes

Para examinar la eficacia antiviral de HNP1 y RC-101, los científicos cocultivaron dos líneas de células humanas que expresan de manera estable la proteína de pico viral o la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) humana. Al administrar HNP1 o RC-101 al cocultivo, observaron que en ausencia de suero, tanto HNP1 como RC-101 son capaces de inhibir completamente la interacción pico-ACE2. Sin embargo, en presencia de suero, se anuló la inhibición mediada por defensina.

Usando una codificación de picos pseudovirusEn el modelo de infección celular mediada, observaron que la preincubación de células con HNP1 o RC-101 no influyó en la capacidad de creación de infección del virus. Sin embargo, la preincubación de HNP1 o RC-101 con el pseudovirus antes de la infección previno significativamente la infección. Estos hallazgos indican que en lugar de influir en la molécula de la célula huésped ACE2, las defensinas modulan directamente las partículas virales para inhibir la infección.

Mientras estudiaban el modo de acción de las defensinas, observaron que HNP1 se une directamente a la proteína pico recombinante en concentraciones submicromolares. Dado que el suero inhibe la actividad de la defensina, comprobaron si HNP1 se une a la albúmina de proteína sérica más abundante. Los hallazgos revelaron que HNP1 tiene una afinidad 20 veces menor por la albúmina sérica, destacando su alta selectividad por la proteína de pico viral.

Con más investigación utilizando fluorimetría de barrido diferencial, observaron que tanto HNP1 como RC-101 pueden desestabilizar la proteína de pico a concentraciones micromolares.

Para determinar si HNP1 y RC-101 pueden inhibir la infección por el virus SARS-CoV-2 genuino, preincubaron el virus con HNP1 o administraron HNP1 al medio de cultivo celular inmediatamente después de agregar el virus. En ambas condiciones, HNP1 inhibió fuertemente la infección viral. Al igual que en experimentos anteriores, el suero inhibió la eficacia antiviral de HNP1 de una manera dependiente de la dosis. Sin embargo, cuando se usó en una concentración suficientemente alta, HNP1 fue capaz de inhibir la infección por SARS-CoV-2 incluso en presencia de suero al 10%.

HNP1 y RC101 inhiben la infección viral con pseudotipado de SARS-CoV-2

HNP1 y RC101 inhiben la infección viral con pseudotipado de SARS-CoV-2

Importancia del estudio

Los hallazgos del estudio revelan que a concentraciones submicromolares, las defensinas, incluidas HNP1 y RC-101, son capaces de neutralizar el SARS-CoV-2. Entre las defensinas, las retrociclinas son particularmente prometedoras debido a su alta estabilidad, baja toxicidad, no inmunogenicidad y resistencia a la degradación proteolítica. En este contexto, existe evidencia que sugiere que las retrociclinas pueden usarse como agentes antimicrobianos tópicos para prevenir la infección por VIH de transmisión sexual.

Aunque los hallazgos indican que las defensinas son menos activas en presencia de suero, los científicos creen que HNP1 y RC-101 deben considerarse como posibles agentes anti-COVID-19 para uso tópico.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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