Los investigadores identifican potentes inhibidores de moléculas pequeñas contra el SARS-CoV-2


Un equipo de científicos de EE. UU. Y Suecia ha examinado recientemente 8 millones de inhibidores de moléculas pequeñas contra el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Utilizando la estructura cristalina del complejo de dominio de unión al receptor de pico (RBD) / enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), identificaron un inhibidor, que es altamente sinérgico con el medicamento antiviral remdesivir y puede inhibir tanto la replicación del SARS-CoV-2 como el hospedador. entrada celular a concentración submicromolar. El estudio está disponible actualmente en el bioRxiv* servidor de preimpresión.

Estudio: Descubrimiento y evaluación in vitro de potentes inhibidores de la entrada del SARS-CoV-2.  Crédito de la imagen: NIAID / Flickr

Fondo

Desde su aparición en diciembre de 2019 en China, el SARS-CoV-2, el patógeno causante de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ha infectado a 130 millones de personas y se ha cobrado 2,8 millones de vidas en todo el mundo. Dentro de un año de la pandemia, se han desarrollado varias vacunas para combatir la propagación viral. Algunas de estas vacunas se encuentran actualmente en ensayos clínicos y algunas se están implementando a nivel mundial con el objetivo principal de salvar a las personas susceptibles. Al mismo tiempo, se han reutilizado muchos medicamentos antivirales para tratar pacientes con COVID-19 grave. Uno de esos medicamentos reutilizados es el remdesivir, que ha recibido aprobación de uso de emergencia en muchos países para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19.

Sin embargo, debido a la discrepancia en los resultados que demuestran los beneficios reales del remdesivir, el gobierno de los EE. UU. Ha restringido el uso de remdesivir solo para pacientes con COVID-19 en estado crítico que requieren suplementos de oxígeno. Dada la trayectoria exagerada de la pandemia de COVID-19, es necesario desarrollar potentes inhibidores terapéuticos contra el SARS-CoV-2 junto con el desarrollo de vacunas profilácticas.

En el estudio actual, los científicos han utilizado un enfoque de diseño de fármacos asistido por computadora para detectar 8 millones de inhibidores de moléculas pequeñas contra el SARS-CoV-2. Específicamente, utilizando la estructura cristalina del complejo RBD / ACE2, han acoplado estos inhibidores dentro de los bolsillos presentes en la interfaz RBD / ACE2. Dependiendo de las puntuaciones de acoplamiento, inicialmente seleccionaron 5 candidatos y probaron su eficacia para inhibir la replicación y la entrada viral del SARS-CoV-2 utilizando in vitro ensayos basados ​​en células. Esto condujo a la identificación de dos inhibidores (MU-UNMC-1 y MU-UNMC-2) con la mayor eficacia antiviral.

Observaciones importantes

Usando una línea de células epiteliales bronquiales humanas y células knockout Vero-STAT1, los científicos investigaron el antiviral eficacia de MU-UNMC-1 y MU-UNMC-2 contra el SARS-CoV-2 de tipo salvaje. Los hallazgos revelaron que tanto MU-UNMC-1 como MU-UNMC-2 eran capaces de inhibir significativamente la replicación viral dentro de las células huésped. De estos dos compuestos, MU-UNMC-2 mostró fuertes efectos antivirales contra el SARS-CoV-2 de tipo salvaje y los basados ​​en lentivirales. pseudovirus expresando SARS-CoV-2 proteína de pico. Específicamente, MU-UNMC-2 inhibió fuertemente la entrada de SARS-CoV-2 en la célula huésped, mientras que solo se observó un efecto inhibidor moderado para MU-UNMC-1.

Al examinar las propiedades biofísicas de todos los compuestos probados utilizando el portal web SwissADME, los científicos observaron un efecto sinérgico MU-UNMC-2 con el medicamento antiviral remdesivir. Además, el compuesto exhibió alta permeabilidad, moderada solubilidad y bajos niveles de toxicidad.

Dada la sinergia entre MU-UNMC-2 y remdesivir, los científicos investigaron la eficacia combinada de dos compuestos utilizando in vitro ensayos basados ​​en células. Los hallazgos revelaron que la combinación de MU-UNMC-2 y remdesivir tenía una eficacia antiviral más potente que los compuestos individuales solos.

Importancia del estudio

El estudio identifica un potente inhibidor de molécula pequeña (MU-UNMC-2) contra el SARS-CoV-2 que actúa en la interfaz de pico RBD / ACE2 para inhibir tanto la entrada como la replicación viral. El compuesto también exhibe efectos sinérgicos con el medicamento antiviral remdesivir.

Debido al mejor perfil farmacocinético, estabilidad y fácil proceso de envío de la cadena logística, los inhibidores de moléculas pequeñas generalmente se consideran más efectivos que las macromoléculas terapéuticas en el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. Debido a que el compuesto identificado en el estudio se dirige a la interfaz RBD / ACE2 y no a la ACE2 directamente, no se espera que el tratamiento con este inhibidor altere el sistema renina-angiotensina y deteriore las funciones cardiovasculares y renales.

Otra ventaja potencial es que se ha descubierto que un tratamiento combinado con MU-UNMC-2 y remdesivir reduce significativamente el requerimiento de dosis, lo que a su vez reduce el perfil de citotoxicidad y el riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos. Una potencia antiviral mejorada del tratamiento de combinación sobre las monoterapias destaca la importancia de apuntar simultáneamente a diferentes etapas del ciclo de vida viral, con MU-UNMC-2 apuntando a la entrada viral y remdesivir apuntando a la replicación viral.

*Noticia importante

bioRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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