Los investigadores identifican un nuevo enfoque para eliminar la proteína Huntingtina tóxica



Los investigadores de todo el mundo se centran en eliminar la proteína Huntingtin mutante tóxica que conduce a la muerte celular neuronal y la disfunción sistémica en la enfermedad de Huntington (EH), un trastorno genético neurodegenerativo progresivo, devastador e incurable.

Los científicos del laboratorio Ellerby del Instituto Buck han descubierto que la selección de la proteína llamada proteína de unión a FK506 51 o FKBP51 promueve la eliminación de esas proteínas tóxicas a través de la autofagia, un proceso natural mediante el cual las células reciclan las proteínas y mitocondrias dañadas y las utilizan para la nutrición.

Publicando en Autofagia , los investigadores demostraron que FKBP51 promueve la autofagia a través de un nuevo mecanismo que podría evitar los efectos secundarios preocupantes asociados con la rapamicina, un fármaco inmunosupresor que también prolonga la vida útil de los ratones. Muestran que tanto la rapamicina como el pequeño inhibidor farmacológico de FKBP51, SAFit2, protegen las neuronas de la EH pero que los mecanismos de los dos fármacos son distintos.

La posibilidad de evitar los efectos secundarios negativos de la rapamicina.

Los investigadores se centraron en una familia de proteínas de unión llamadas FKBP y específicamente en FKBP51, que fue la más modificada en los modelos de células madre humanas y de ratón de la EH. Durante el curso del estudio, los científicos encontraron que FKBP51 actúa en una vía independiente de mTOR (blanco de rapamicina en mamíferos), que está asociada con la rapamicina.

Los científicos también identificaron una pequeña molécula, SAFit2, que cruzó la barrera hematoencefálica y promovió la autofagia y redujo la proteína tóxica que causa la enfermedad a través de esa vía independiente de mTOR.

La rapamicina puede tener efectos tanto positivos como negativos y esta nueva molécula podría darnos una forma de ir tras las proteínas tóxicas sin esas complicaciones “.

Lisa Ellerby, PhD, Profesor y Estudio Director, Instituto Buck

Ellerby agregó que los hallazgos también son importantes para el campo del envejecimiento.

“Sabemos que las FKBP se desregulan durante el envejecimiento, un fenómeno que probablemente contribuye a la acumulación de proteínas tóxicas asociadas con otras enfermedades relacionadas con la edad. SAFit2, que es neuroprotector, podría brindarnos otra opción para promover la autofagia y eliminar las proteínas que causan enfermedades. o proteínas acumuladas durante la enfermedad y el envejecimiento que se correlacionan con otras condiciones “.

FKPB51 se ha relacionado con las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, así como con el trastorno de estrés postraumático y la esquizofrenia.

La primera autora del trabajo, Barbara Bailus, PhD, es una ex postdoctora en el laboratorio de Ellerby. “El hecho de que SAFit2 atraviese la barrera hematoencefálica es significativo”, dijo Bailus, quien ahora es profesor asistente de genética en el Keck Graduate Institute en Claremont, CA.

“En nuestros modelos de ratón de EH, la molécula pequeña interactuó con FKPBP51 y eliminó las proteínas tóxicas tanto en la corteza como en el cuerpo estriado, que es parte del circuito neural necesario para el movimiento voluntario”.

El laboratorio de Ellerby realizará un trabajo preclínico con SAFit2, que fue desarrollado por un colaborador, el Dr. Felix Hausch, PhD, en la Universidad Técnica de Darmstadt, Alemania.

Estado actual de los ensayos clínicos para la EH

El reciente fracaso de un fármaco experimental probado en Europa y Canadá contra la EH pone de relieve la desesperación de los pacientes que se ven obligados a lidiar con una enfermedad que suele hacer que las víctimas mueran unos 20 años después de la aparición de los síntomas observables. El fármaco fue desarrollado por Ionis y Roche y es un oligonucleótido antisentido (ASO).

Fue diseñado para silenciar el gen responsable de la EH y tuvo que inyectarse en el espacio lleno de líquido entre las delgadas capas de tejido que cubren el cerebro y la médula espinal.

Si bien los detalles del ensayo fallido aún no se han publicado, Ellerby dice que el fármaco no pareció difundirse en todo el cerebro, los ASO pueden tener efectos tóxicos imprevistos y los ASO no llegan a todos los tejidos periféricos afectados. La EH afecta la coordinación y conduce a un deterioro cognitivo y problemas psiquiátricos.

“Si bien esperábamos que este fármaco funcionara en última instancia para los pacientes que necesitaban tratamiento desesperadamente, los que trabajamos en el campo hemos sido conscientes de que necesitamos tratamientos menos invasivos para la EH que tienen más probabilidades de ser fácilmente tolerados”, dijo Ellerby.

“No sé si seremos capaces de hacer eso con esta pequeña molécula, pero en este punto muestra potencial y esperamos evaluar sus efectos en experimentos preclínicos”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Bailus, BJ, et al. (2021) La modulación de FKBP5 / FKBP51 y la autofagia reducen los niveles de HTT (huntingtina). Autofagia. doi.org/10.1080/15548627.2021.1904489.

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