Los investigadores identifican una bacteria con actividad anti-SARS-CoV-2 in vitro: Dolosigranulum pigrum


El síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) ha infectado a más de 173,3 millones de personas en todo el mundo. De estos, una minoría significativa ha sido grave o crítica, lo que ha provocado más de 3,7 millones de muertes en todo el mundo. La enfermedad resultante, denominada enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), ha provocado una importante crisis de salud pública mundial; la más grande que la humanidad haya visto en los últimos cien años.

Mientras se realizan intensos esfuerzos para contrarrestar el virus, un nuevo estudio realizado por un equipo internacional de investigadores informa del éxito inesperado de una bacteria en la modulación de la respuesta inmune en las vías respiratorias y la protección de las células contra la infección por este virus.

Estudio: Dolosigranulum pigrum modula la inmunidad contra el SARS-CoV-2 en las células epiteliales respiratorias.  Haber de imagen: creativeneko / Shutterstock

Los hallazgos del equipo se han publicado en la revista Patógenos.

Fondo

El SARS-CoV-2 ingresa a la célula huésped a través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), expresada en las células del epitelio respiratorio y del pulmón. En casos graves, la enfermedad se asocia con daño pulmonar extenso y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), y lesión multiorgánica, que a veces conduce a la muerte.

Se cree que la gravedad de la enfermedad no solo se debe a los efectos citopáticos virales del virus en las células infectadas, sino más aún, a una respuesta inflamatoria hiperactiva. El virus parece inhibir la liberación de interferones (IFN) de tipo I y III, así como de factores antivirales, lo que promueve una infección grave.

Además, la muerte de células epiteliales inducida por infección conduce a la liberación de mediadores inflamatorios y la migración de células inmunes inflamatorias hacia los tejidos de las vías respiratorias lesionados. Todos estos liberan más quimiocinas y citocinas, y se forma un círculo vicioso de aumento de la inflamación.

Para tratar de contrarrestar estos procesos destructivos, se han utilizado fármacos antiinflamatorios y antivirales, así como fármacos inmunomoduladores. El nuevo trabajo presenta otra posibilidad, la de utilizar el microbioma respiratorio para reducir el impacto del virus.

El papel del microbioma

Un estudio de pacientes con COVID-19 con un espectro de gravedad mostró que no menos de 60 unidades taxonómicas operativas bacterianas (OTU) se encontraron solo en pacientes con SARS-CoV-2, en su mayoría de phylum. Bacteroidota y Firmicutes. Es más, Prevotella fue el género bacteriano más común que se encontró solo en pacientes con COVID-19 grave, mientras que Dolosigranum especies se encontraron en COVID-19 leve en proporción inversa a Prevotella.

Siguiendo con esto, los investigadores actuales mostraron anteriormente un impacto favorable de esta bacteria en la respuesta inmune innata en el tracto respiratorio. Cuando se administra por vía intranasal, la bacteria D. pigrum 040417 no solo eliminó el virus más rápido sino que previno el daño pulmonar debido a la inflamación. También encontraron que el efecto beneficioso de la bacteria era específico de la cepa que usaban.

En ratones, la administración nasal de D. pigrum 040417 moduló la respuesta inmune innata y mejoró la resistencia tanto a las infecciones neumocócicas como al virus respiratorio sincitial (VSR).

Detalles del estudio

En el presente artículo, utilizaron células Calu-3, una línea de células epiteliales de pulmón humano. Cuando se incuba con D. pigrum 040417, las células epiteliales en cultivo no se vieron afectadas negativamente. Sin embargo, la producción de IFN-β e IL-6 aumentó, sin afectar a CXCL8. Este efecto no se vio con D. pigrum 030918.

Este experimento se basa en el hecho de que el ácido ribonucleico bicatenario (dsRNA) es un intermediario durante la replicación y transcripción del coronavirus. Esto se detecta mediante defensas antivirales celulares en el epitelio respiratorio, lo que desencadena la liberación de citocinas.

Específicamente, los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) en el huésped reconocen el dsRNA del virus, lo que lleva a la producción de interferones de tipo I y III, la principal defensa antiviral. Esto desencadena la expresión del gen estimulado por interferón (ISG), que a su vez activa otros sistemas antivirales.

La coronavirus son capaces de esconderse de estos sistemas de defensa. De hecho, los sistemas anti-dsRNA son menos fuertemente activados por el SARS-CoV-2 que con el virus Sindbis, pero más que con el anterior coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV). Esto podría significar que el SARS-CoV-2 no es tan bueno como otros virus similares al SARS para escapar de las vías inmunitarias dependientes del dsRNA.

Si es así, la vía del interferón podría usarse para aumentar las defensas antivirales tempranas para restringir la replicación viral con este virus.

Modulación del perfil de citocinas

Después de la incubación con la bacteria. D. pigrum, las células mostraron un aumento en los niveles de IFN-β, IL-6 y CXCL8 al inicio del estudio. Cuando posteriormente se estimuló por el agonista del receptor tipo Toll 3 (TLR3), poliinosínico: ácido policitidílico poli (I: C), que corresponde a dsRNA, tanto las células de control como las tratadas mostraron un aumento de cuatro a cinco veces en los niveles de IFN. -β e IL-6.

Las quimiocinas CCL5 y CXCL10 estaban ausentes al inicio del estudio, pero se produjeron después de la estimulación.

El aumento de IFN-β e IL-6 fue significativamente mayor para las células pretratadas con D. pigrum 040417 al inicio y después de la estimulación, en comparación con los controles. Por el contrario, los aumentos en las concentraciones de CXCL8, CCL5 y CXCL10 fueron menores en D. pigrum Células tratadas con 040417.

D. pigrum 030918 no indujo ningún cambio en los niveles de citocinas en comparación con los controles.

Tasa reducida de replicación del SARS-CoV-2

Los investigadores también encontraron que la replicación del SARS-CoV-2 dentro de las células Calu-3 fue más lenta después D. pigrum 040417 pretratamiento, acompañado de niveles reducidos de LDH. LDH es un marcador de daño celular. De nuevo, D. pigrum 030918 no mostró ningún efecto beneficioso.

En las células no tratadas, los niveles de IFN-β e IL-6 aumentaron después de la infección a las 48 horas posteriores a la infección, al igual que CXCL8, CCL5 y CXCL10. Sin embargo, mientras que el primero se mantuvo en el mismo nivel después de 72 horas, el segundo siguió aumentando.

Después de la incubación con D. pigrum 040417, junto con el retraso en la replicación, el perfil de citocinas también mostró un cambio significativo. Mientras que IFN-β e IL-6 subieron a niveles más altos, los niveles de CXCL8 cayeron a las 48 y 72 horas, mientras que CCL5 y CXCL10 bajaron a las 72 horas.

¿Cuáles son las implicaciones?

Por primera vez, este estudio ha demostrado que la administración nasal de D. pigrum 040417 modula la respuesta inmune innata del epitelio nasal a la estimulación de TLR3 por poli (I: C) y a la infección por SARS-CoV-2. Puede ser que la presencia de bacterias comensales beneficiosas cambie las características inmunológicas del epitelio respiratorio y, por tanto, aumente su resistencia a algunos patógenos.

La producción mejorada de IFN-β con D. pigrum 040417 puede ser responsable de la menor tasa de replicación de SARS-CoV-2, al indicar una mayor eficiencia del antagonismo del dsRNA por las vías inmunes de la célula huésped.

Las respuestas tardías al interferón están asociadas con una inflamación intensa y daño tisular. De hecho, algunos estudios han demostrado que el SARS-CoV-2 induce inflamación en una etapa temprana de la infección, con altos niveles de varias quimiocinas, incluida la CXCL8.

Los niveles altos de estas citocinas se encuentran característicamente en COVID-19 grave o crítico, lo que indica una respuesta inflamatoria desregulada tanto a nivel respiratorio como sistémico. La reducción de CXCL8, CCL5 y CXCL10 en las células epiteliales cuando se pretratan con D. pigrum 040417 podría, quizás, indicar que esta bacteria podría ayudar a prevenir tal daño inflamatorio.

El estudio también apunta a la necesidad de identificar las cepas bacterianas más beneficiosas, ya que no todas tienen el mismo eficacia. Además, es de destacar que D. pigrum 040417 tuvo solo un efecto parcial sobre la replicación viral. Por tanto, existe la necesidad de determinar qué cepas y géneros bacterianos trabajan juntos para proteger contra infecciones o enfermedades sintomáticas.

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