Los investigadores identifican una enzima buscada durante mucho tiempo que previene el cáncer



Los investigadores han encontrado una enzima buscada durante mucho tiempo que previene el cáncer al permitir la descomposición de las proteínas que impulsan el crecimiento celular y que causa cáncer cuando se desactiva.

Publicar online en Naturaleza el 14 de abril, el nuevo estudio gira en torno a la capacidad de cada célula humana para dividirse en dos, y este proceso se repite hasta que una sola célula (el óvulo fertilizado) se convierte en un cuerpo con billones de células. Para cada división, una célula debe seguir ciertos pasos, la mayoría de los cuales son promovidos por proteínas llamadas ciclinas.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York, el trabajo reveló que una enzima llamada AMBRA1 marca una clase clave de ciclinas para su destrucción por parte de las máquinas celulares que descomponen las proteínas. El trabajo encuentra que el control de las ciclinas por parte de la enzima es esencial para el crecimiento celular adecuado durante el desarrollo embrionario, y que su mal funcionamiento provoca un crecimiento excesivo de células letales. Además, el estudio sugiere además que una clase de medicamentos existente puede revertir tales defectos en el futuro.

Al igual que en un feto en desarrollo, las restricciones sobre la división celular son fundamentales para la prevención del crecimiento anormal y agresivo que se observa en los cánceres, y el nuevo estudio encuentra que las células han evolucionado para usar AMBRA1 para defenderse.

“Nuestro estudio aclara las características básicas de las células humanas, proporciona información sobre la biología del cáncer y abre nuevas vías de investigación sobre tratamientos potenciales”, dice la autora correspondiente del estudio, Michele Pagano, MD, presidenta del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de NYU Langone Health, y investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

Nuevo supresor de tumores

El estudio actual aborda las tres ciclinas de tipo D, el subconjunto que debe unirse con enzimas llamadas quinasas dependientes de ciclina (CDK), específicamente CDK4 y CDK6, si las células se van a dividir. Los autores encontraron que AMBRA1, como ligasa, une etiquetas moleculares a las tres ciclinas de tipo D, etiquetándolas para su destrucción.

La comunidad científica no pudo reproducir los mecanismos propuestos anteriormente sobre cómo las ciclinas de tipo D son eliminadas por la célula. Por lo tanto, antes del nuevo estudio, un regulador central de ciclinas de tipo D había permanecido esquivo durante un cuarto de siglo, dice Pagano.

El nuevo trabajo también reveló el papel de AMBRA1 en el desarrollo. Los ratones que carecen del gen AMBRA1, que codifica la enzima AMBRA1, desarrollaron un crecimiento de tejido letal e incontrolado que distorsionó el desarrollo del cerebro y la médula espinal. Los investigadores también encontraron por primera vez que el tratamiento con un inhibidor de CDK4 / 6 a ratones embarazadas que llevaban embriones sin el gen AMBRA1 reducía estas anomalías neuronales.

En términos de cáncer, los autores analizaron las bases de datos de pacientes para concluir que aquellos con una expresión más baja de lo normal de AMBRA1 tenían menos probabilidades de sobrevivir al linfoma difuso de células B grandes, la forma más común de linfoma no Hodgkin en los Estados Unidos. Las causas de una menor expresión de AMBRA1 pueden incluir cambios aleatorios que eliminan el gen o hacen que sus instrucciones codificadas sean más difíciles de leer.

Para confirmar el papel de AMBRA1 como supresor de tumores, los investigadores monitorearon el crecimiento de células cancerosas en modelos de ratón de linfoma difuso de células B grandes, en colaboración con el autor del estudio Luca Busino, PhD, de la Universidad de Pensilvania.

Cuando se trasplantaron células de linfoma de células B humanas a ratones, por ejemplo, los tumores sin el gen AMBRA1 crecieron hasta tres veces más rápido que los que tenían el gen. Mientras que el estudio dirigido por Langone de la NYU analizó el linfoma difuso de células B grandes, otros dos estudios dirigidos por la Universidad de Stanford y el Centro de Investigación de la Sociedad Danesa del Cáncer, publicados en la misma edición de Naturaleza, encontró que AMBRA1 faltante o desactivado es un factor clave en el cáncer de pulmón.

Además, se sabe que las ciclinas de tipo D se ensamblan con CDK4 y CDK6 en enzimas que estimulan el crecimiento celular tanto normal como anormal. Los medicamentos que inhiben CDK4 y CDK6 han sido aprobados por la FDA en los últimos años como terapias contra el cáncer, pero algunos pacientes tienen una respuesta más débil a los medicamentos.

Al proporcionar información sobre este problema, el equipo actual descubrió que los linfomas que carecen de AMBRA1 son menos sensibles a los inhibidores de CDK4 / 6. Cuando falta el gen AMBRA1, los niveles de ciclinas de tipo D se vuelven lo suficientemente altos como para formar complejos con otra CDK (CDK2) que, debido a su estructura, no puede ser inactivada por los inhibidores de CDK4 / 6.

Esto hace que AMBRA1 sea un marcador potencial para la selección de pacientes más adecuados para la terapia con inhibidores de CDK4 / 6 “.

Daniele Simoneschi, PhD, Estudio Fprimer autor y SCoordinador de investigación superior, Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular, NYU Langone Health

Como siguiente paso, dice que el equipo planea estudiar el efecto de combinar inhibidores de CDK4 / 6 con inhibidores de CDK2 en tumores con AMBRA1 bajo, así como en aquellos con mutaciones en ciclinas de tipo D que los hacen insensibles a AMBRA1.

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