Los investigadores identifican una nueva combinación de fármacos que puede tratar la leucemia mieloide aguda



Los científicos han identificado dos medicamentos que son potentes contra la leucemia mieloide aguda (AML) cuando se combinan, pero solo tienen una eficacia débil cuando se usan solos.

Los investigadores pudieron mejorar significativamente la muerte de las células cancerosas mediante la administración conjunta de medicamentos que solo son parcialmente efectivos cuando se usan como terapias de agente único. El estudio, una colaboración entre Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute y la Universidad de Glasgow, se publicó recientemente en la revista Comunicaciones de la naturaleza.

Nuestro estudio muestra que dos tipos de fármacos, los inhibidores de MDM2 y los inhibidores de BET, funcionan de forma sinérgica para promover una actividad antileucémica significativa. Los resultados fueron sorprendentes porque investigaciones anteriores habían demostrado que cada fármaco por sí solo tenía un beneficio modesto contra la AML. La nueva investigación proporciona un fundamento científico para avanzar en los estudios clínicos de la combinación de fármacos en pacientes con AML. “

Peter Adams, Ph.D, autor principal del estudio y profesor, Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute

Hay muchos tipos de AML y diferentes casos tienen diferentes cambios cromosómicos, mutaciones genéticas y modificaciones epigenéticas, lo que dificulta a los investigadores encontrar terapias novedosas que funcionen para una proporción sustancial de pacientes.

Aunque se ha avanzado mucho hacia la búsqueda de tratamientos efectivos en los últimos años, la supervivencia general a largo plazo se ha estancado. Según la Sociedad Estadounidense del Cáncer, la tasa de supervivencia a cinco años para adultos con AML sigue siendo inferior al 30%.

En particular, TP53, el gen mutado con más frecuencia en todos los cánceres humanos, se encuentra inalterado en aproximadamente el 90% de los pacientes con AML. Dado que el producto del gen TP53, p53, actúa para suprimir los tumores, los científicos han buscado fármacos que reactiven o aumenten sus poderes anticancerígenos en la LMA, lo que debería proporcionar un beneficio clínico. Sin embargo, estos medicamentos por sí solos han sido decepcionantes en la AML.

“Estábamos interesados ​​en combinar inhibidores de MDM2 y BET porque cada uno mostraba una actividad preclínica alentadora, pero una actividad limitada cuando se administraba a los pacientes como agente único”, dice Adams. “Investigaciones anteriores habían demostrado que los inhibidores de MDM2 activan p53 y los inhibidores de BET suprimen genes asociados con leucemias, pero no p53.

“Nuestra investigación mostró inesperadamente que, al igual que los inhibidores de MDM2, los inhibidores de BET activan p53, pero a través de una vía diferente. Los inhibidores de BET silencian el poder de una proteína llamada BRD4, que encontramos es un supresor de p53 en la AML”, dice Adams. “Entre los dos medicamentos, se termina con un efecto de ‘doble golpe’ que desata completamente la actividad anticancerígena de p53.

“Se necesitan desesperadamente mejores terapias para la leucemia mieloide aguda”, añade Adams. “Este estudio ilustra que dirigirse a BRD4 como parte de una terapia de combinación es prometedor para los pacientes diagnosticados con esta enfermedad tan peligrosa”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Latif, AL., et al. (2021) La represión de p53 mediada por BRD4 es un objetivo para la terapia de combinación en la LMA. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-020-20378-8.

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