Los investigadores informan sobre el papel de los lípidos de las membranas de las células cerebrales en la progresión de la enfermedad de Alzheimer



La enfermedad de Alzheimer es predominante en las personas mayores, pero aún no se comprende bien la forma en que los cambios relacionados con la edad en la composición de los lípidos afectan la regulación de los procesos biológicos. Se han establecido vínculos entre el desequilibrio de lípidos y la enfermedad, en los que los cambios de lípidos aumentan la formación de placas amiloides, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer.

Este desequilibrio inspiró a los investigadores de la Universidad de Aarhus en Dinamarca a explorar el papel de los lípidos que comprenden las membranas celulares de las células cerebrales.

En Biointerfases, por AIP Publishing, los investigadores informan sobre el papel importante que pueden desempeñar los lípidos en la regulación de C99, una proteína dentro de la vía amiloide, y la progresión de la enfermedad. La mayoría de los lípidos se han pasado por alto desde un punto de vista terapéutico, probablemente porque su influencia en la función biológica aún no se comprende completamente.

Las placas de amiloide tóxico se forman dentro del cerebro cuando una serie de enzimas escinden la proteína APP, que se encuentra dentro de la membrana celular neuronal, para formar C99, que a su vez se escinde para liberar el péptido beta-amiloide que puede formar placas.

Tanto C99 como APP pueden protegerse de la escisión formando homodímeros, una proteína compuesta por dos cadenas polipeptídicas idénticas. La interacción entre las moléculas de C99 está regulada por los lípidos que forman la membrana en la que se asienta la proteína.

“Demostramos que un cambio en el contenido de colesterol de la membrana celular neuronal puede cambiar la forma en que se dimeriza el C99”, dijo Amanda Dyrholm Stange, una de las autoras. “Nuestro trabajo sugiere que los cambios relacionados con la edad en el contenido de colesterol en la membrana debilitan la interacción C99-C99, que en consecuencia disminuye el efecto ‘protector’ del proceso de dimerización, lo que lleva a la hipótesis de por qué se liberan más péptidos beta-amiloide más tóxicos en el anciano.”

Las terapias para la enfermedad de Alzheimer en la actualidad “tienen una tasa de fracaso muy alta, sin que se desarrollen terapias durante un período de tiempo muy largo, por lo que se necesita desesperadamente una nueva estrategia”, dijo el coautor Nils Anton Berlund. “Intentar modular la composición de la membrana lipídica sería una clase completamente nueva de terapias para la enfermedad de Alzheimer, pero también sería un desafío inmenso sin efectos secundarios”.

Los investigadores postulan que puede valer la pena cambiar la estrategia de apuntar a las proteínas a apuntar a la concentración de lípidos de las membranas.

“Esperamos que nuestro trabajo lleve al sector farmacéutico / biotecnológico a elegir la modulación de lípidos como un medio para enfocarse en el desarrollo de fármacos, porque estos cambios en la composición de lípidos están relacionados no solo con el Alzheimer sino con una gran cantidad de enfermedades, desde la diabetes hasta las enfermedades cardiovasculares. “, dijo la coautora Birgit Schiøtt. “También esperamos que conduzca a más investigación y financiamiento para comprender la ciencia fundamental detrás de las posibles funciones reguladoras de los lípidos”.

Fuente:

Referencia de la revista:

Extraño, AD, et al. (2021) Efecto del colesterol sobre la dimerización de C99: una perspectiva de modelado molecular. Biointerfases. doi.org/10.1116/6.0000985.

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