Los investigadores recomiendan un cóctel de anticuerpos para abordar las mutaciones del SARS-CoV-2

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Un nuevo estudio publicado en el medRxiv* El servidor de preimpresión indica que el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), el agente responsable de la pandemia actual de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19), está desarrollando múltiples mutaciones que afectan la neutralización por anticuerpos. Esto podría significar que el virus puede volverse rápidamente resistente a anticuerpos individuales o combinaciones de dos anticuerpos, requiriendo al menos tres anticuerpos neutralizantes (NAb) para estar presente en una combinación para la profilaxis o el tratamiento eficaz de la infección por SARS-CoV-2.

Estudio: Riesgo de escape evolutivo de los anticuerpos neutralizantes que se dirigen a la proteína de pico del SARS-CoV-2.  Haber de imagen: MattLphotography / Shutterstock

La mayoría de los científicos creen que el SARS-CoV-2 adquiere mutaciones más lentamente que otros virus de ARN. Los investigadores del estudio actual argumentan que esto no se ha verificado empíricamente. En cambio, la carga de mutaciones y la velocidad a la que se desarrollan nuevas mutaciones, aproximadamente 1×10-3 sustituciones por base por año – se estima solo para una situación en la que se espera una deriva genética neutral y no cuando estaba operando alguna presión de selección positiva, como la inmunidad de la población.

Ahora se sabe que la rápida transmisibilidad del virus impide el desarrollo de la inmunidad humoral adaptativa en el huésped antes de que se propague al siguiente individuo, ya que la primera ocurre dentro de unos 10 días, pero la propagación máxima se produce alrededor del momento en que aparecen los primeros síntomas. en. Como resultado, el virus apenas se expone a los anticuerpos antes de transmitirse, lo que explica por qué las secuencias genómicas virales muestran poca evidencia de selección positiva.

Al ritmo actual de evolución viral, es probable que el virus eluda los anticuerpos neutralizantes que se utilizan para prevenir la infección en forma de plasma convaleciente. Por lo tanto, bajo este tipo de presión de selección positiva, es probable que surjan rápidamente mutantes virales que evitan los anticuerpos, lo que permite una segunda y sucesivas oleadas de infección.

Dos factores determinan la tasa de adaptación del virus: la tasa de mutación y la tolerancia mutacional. Las tasas de mutación son importantes solo si permiten que el virus escape de la neutralización mediada por anticuerpos modificando los epítopos neutralizantes, sin afectar la infectividad viral. Por lo tanto, las altas tasas de mutación deben coexistir con la capacidad de los antígenos para evolucionar con éxito a fin de evadir la respuesta inmune sin afectar la aptitud viral. La evolución antigénica se ve favorecida por la selección natural.

Costo evolutivo de las mutaciones evasivas inmunes al RBD

Los investigadores encontraron tres grupos de epítopos en el dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2, y el más grande mostró una superposición significativa con la superficie de unión de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Algunas partes del RBD son dirigidas independientemente por anticuerpos humanos naturales en diferentes individuos, mostrando un rango estrecho de epítopos dirigidos por estos anticuerpos. Si estos importantes epítopos se modifican por mutación, el virus podría escapar de la inhibición por varios anticuerpos neutralizantes.

Los epítopos de los anticuerpos que se dirigen a la proteína de punta RBD se superponen sustancialmente.  A. Residuos de contacto para epítopos de anticuerpos de RBD de proteína de pico.  Los colores y símbolos denotan grupos de anticuerpos: cuadrados grises: grupo 1, rombos amarillos: grupo 2, círculos verdes: grupo 3. B. Estructura de RBD con cada residuo coloreado por el número de epítopos de anticuerpos que lo incluyen, compilado a partir de datos de PDB.  C. Estructura de RBD, coloreada por el número de epítopos de anticuerpos de los que forma parte cada residuo, por grupo de epítopos.

Epítopos de anticuerpos dirigidos a proteína de pico RBD se superponen sustancialmente. A. Residuos de contacto para epítopos de anticuerpos de RBD de proteína de pico. Los colores y símbolos denotan grupos de anticuerpos: cuadrados grises: grupo 1, rombos amarillos: grupo 2, círculos verdes: grupo 3. B. Estructura de RBD con cada residuo coloreado por el número de epítopos de anticuerpos que lo incluyen, compilado a partir de datos de PDB. C. Estructura de RBD, coloreada por el número de epítopos de anticuerpos de los que forma parte cada residuo, por grupo de epítopos.

El análisis de las secuencias disponibles muestra que 23 de 32 mutaciones naturales en las cepas circulantes de SARS-CoV-2 están asociadas con in vitro resistencia y, por lo tanto, pueden escapar de las mutaciones. Sin embargo, no inhiben la unión de spike-ACE2, ni siquiera la aumentan. También dejan sin cambios la expresión de RBD viral. Los investigadores dicen que estos hallazgos sugieren que “las vías de escape óptimas para estos anticuerpos pueden no reducir la infectividad celular o la aptitud viral”.

Emergencia temprana de mutantes que evaden el sistema inmunológico

Los investigadores predijeron la frecuencia de estos mutantes de escape en la población antes y después de que los anticuerpos profilácticos comenzaran a usarse ampliamente. En el caso anterior, las mutaciones de escape no ofrecen ningún beneficio en términos de transmisión, pero pueden reducir algo la aptitud viral en términos de disminución de la afinidad de unión de ACE2 u otros factores negativos. Esto concuerda con las observaciones que indican una selección negativa débil para este virus, con la eliminación de variantes deletéreas.

La generación constante de nuevos mutantes por mutación de novo les permite estar presentes en la población a pesar de su reducida aptitud. Pero una vez que la población contiene un número significativo de anticuerpos neutralizantes, estos mutantes resistentes serán beneficiosos y serán seleccionados positivamente si su frecuencia es lo suficientemente alta. En esa situación, el uso de uno o dos NAb ya no contrarrestará eficazmente el virus.

El modelo matemático sugiere que cada NAb es inhibido por uno o más cambios de un solo nucleótido. Con una tasa de mutación estimada de 1×10-5 hasta 1×10-4 por base por transmisión, y con múltiples mutaciones puntuales capaces de evadir un NAb, la tasa de mutación por transmisión para una mutación evadir para un anticuerpo en particular puede ser un orden de magnitud mayor que la tasa de mutación por base, o incluso más.

Dado que el número esperado de individuos infectados con cepas virales que contienen una o dos mutaciones puntuales evasivas es de más de 10,000 en todo el mundo, en un rango de pérdidas de aptitud, los investigadores dicen: “Este número supera con creces el número de individuos necesarios para superar el límite en el que los la selección y no la deriva es el motor principal de la evolución “.

Si la ventaja de aptitud es 0,1, equivale a administrar una NAb preventiva eficaz al 14% de la población. En este escenario, el mutante de escape inmune será seleccionado positivamente y superará al virus de tipo salvaje si 10 o más personas albergan al mutante de escape. Esto es adecuado para eventualmente resultar en una resistencia generalizada a NAb, haciendo ineficaz el uso de anticuerpos profilácticos.

Sin embargo, si se usa un cóctel de anticuerpos, se podría requerir más de un cambio de nucleótido para la resistencia. Por ejemplo, si se requieren dos mutaciones específicas en combinación para que el individuo sea resistente a la mezcla de anticuerpos, el número esperado de individuos infectados que contienen el virus capaz de evasión inmune es mucho menor, en órdenes de magnitud. Así, en la situación actual, con más de 50 millones de infecciones bastante posibles, es probable que existan cientos de estas personas.

Si se considera un triple mutante, el costo de aptitud debería ser menor a 0.4 para alcanzar frecuencias apreciables en la población. Si el número de mutaciones requeridas es mayor que éste, no se espera que alcancen tales frecuencias a menos que el costo de aptitud sea extremadamente bajo. Por lo tanto, si se requieren mutaciones triples o más altas, la resistencia a nivel de población a NAbs es poco probable, concluyen los científicos.

¿Pueden los mutantes establecerse por sí mismos?

Si se utilizan NAb profilácticos simples y dobles, los mutantes de escape se generarán espontáneamente y la presión de selección positiva asegurará que se establezcan. Esto implica el tránsito a través de una región de variantes intermedias de aptitud inferior que carecen de una o más, pero no todas, las mutaciones requeridas.

El beneficio de la combinación para la transmisión viral decide qué tan rápido se establecen estos mutantes a nivel de población. Esta ventaja solo aumentará a medida que el profiláctico NAb se utilice más ampliamente. Si bien se espera que los mutantes dobles que confieren resistencia a los anticuerpos se establezcan en unos pocos meses si hay alrededor de 40 millones de infecciones, los mutantes triples y superiores tomarán mucho más tiempo a pesar del uso generalizado de tales profilácticos con una fuerte presión de selección y bajo una variedad de costos de aptitud.

Cuanto mayor sea la tasa de mutación, más corto será el intervalo de resistencia a nivel de población. Los investigadores comentan: “Anticipar el movimiento contrario del virus al despliegue generalizado de nAbs dirigidos a RBD con picos tiene implicaciones significativas para nuestra capacidad de prevenir la propagación de la enfermedad a través de una estrategia profiláctica basada en anticuerpos”.

Este tipo de establecimiento selectivo de una cepa ya se ha observado, con la mutación D614G elevándose a la dominancia poco después de su introducción en varias regiones del mundo. En 6 meses, representó casi 8 de cada 10 aislamientos en todo el mundo, lo que se atribuyó a su mayor infectividad y al hecho de que surgió fácilmente en un gran número de personas infectadas. En la actualidad, otro mutante, la variante 2A.EU1 parece estar tomando el relevo.

Las presiones de selección pueden permitir que las mutaciones que eviten los anticuerpos se expandan y desarmen los profilácticos basados ​​en anticuerpos. Para contrarrestar esto, el estudio sugiere que se deben usar combinaciones de NAb para involucrar 3 o más epítopos no superpuestos distintos, preferiblemente incluidos aquellos fuera de los tres grupos mencionados que existen en el propio RBD. Si los NAb son del mismo grupo, sus epítopos no deben superponerse.

Los científicos predicen que con un uso más amplio de NAbs individuales más efectivos, la resistencia emergerá más rápidamente. Una vez más, el uso de NAb debe adaptarse ya que la efectividad de esta herramienta depende del uso de múltiples combinaciones de anticuerpos, que usan múltiples epítopos y requieren diferentes mutaciones para escapar de sus efectos y el grado de superposición entre sus mutaciones.

Los investigadores resumen: “El SARS-CoV-2 evolucionará rápidamente para evadir los anticuerpos monoclonales dirigidos a RBD de pico ampliamente desplegados, lo que requiere combinaciones con al menos tres anticuerpos para suprimir la evasión inmune viral”.

El trabajo futuro debería explorar el papel de las mutaciones de escape de la inmunidad celular, tanto en el RBD como en otras proteínas virales. La cuestión de la cuasiespecie del SARS-CoV-2 también es importante porque la diversidad dentro de un huésped individual es quizás adecuada para permitir la aparición de resistencia a los NAb terapéuticos también.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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