Los investigadores revelan un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de ciertos cánceres



Los investigadores de Mount Sinai encuentran “la eliminación de la proteína AKAP11 por autofagia como clave para impulsar el metabolismo mitocondrial y el crecimiento de las células tumorales mediante la activación de la proteína quinasa A (PKA) (patente pendiente)”

Autor correspondiente: Zhenyu Yue, PhD, profesor de neurología, cátedra de familia Aidekman, director de investigación básica y traslacional en trastornos del movimiento, Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine en Mount Sinai.

Línea de fondo: Descubrimos un mecanismo por el cual las células tumorales explotan la autofagia selectiva para la reprogramación metabólica que beneficia el crecimiento de las células tumorales y ofrece resistencia a la privación de glucosa. Nuestro estudio sugiere que la autofagia mediada por AKAP220 es una nueva diana terapéutica para el tratamiento específico del cáncer.

Resultados: La autofagia es una vía de degradación de lisosomas que es citoprotectora mediante el reciclaje de cargas intracelulares y el suministro de productos de degradación. Ahora mostramos un mecanismo novedoso en el que la autofagia degrada selectivamente la subunidad RIa inhibidora de PKA, que está mediada a través del receptor AKAP11 en respuesta a una crisis energética. La degradación de RIa mediada por AKAP11 y la activación de cAMP / PKA dan como resultado un aumento del metabolismo mitocondrial en respuesta a la inanición de glucosa y la protección subsiguiente de la supervivencia celular. Es importante destacar que mostramos que la supresión de los niveles de AKAP11 en las células tumorales previene la degradación de RIa y bloquea la activación de la PKA, lo que provoca la inhibición del crecimiento de las células tumorales.

Por qué la investigación es interesante: Nuestro estudio muestra un nuevo concepto de protección celular mediada por autofagia y crecimiento tumoral al desinhibir la proteína quinasa A (PKA), un regulador maestro del metabolismo celular, y promover el recableado metabólico de las mitocondrias. Varias líneas de evidencia demuestran la activación de PKA en tumores y la activación de PKA impulsa la tumorigénesis. Nuestros estudios revelan un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de ciertos cánceres al bloquear la activación de PKA mediada por autofagia.

Conclusiones del estudio: Nuestro estudio descubre un mecanismo de citoprotección mediante el cual la autofagia controla el metabolismo celular más allá de la producción de nutrientes digeridos para la reposición y supervivencia celular. Identificamos un papel fundamental de la autofagia en el aumento de la actividad de cAMP / PKA, un regulador maestro del metabolismo celular, para mantener la supervivencia celular durante la crisis energética. Mostramos que la autofagia degrada selectivamente la subunidad inhibidora de PKA RIα, que está mediada a través del receptor AKAP11. La activación de cAMP / PKA mediada por AKAP11 da como resultado un aumento del metabolismo mitocondrial en respuesta a la inanición de glucosa y la protección posterior de la supervivencia celular. También mostramos que la supresión de los niveles de AKAP11 en las células tumorales evita la degradación de RIα y, en consecuencia, bloquea la activación de la PKA, lo que provoca la inhibición del crecimiento de las células tumorales. Concluimos que las células tumorales explotan la autofagia selectiva que degrada AKAP11 y activa la PKA para su crecimiento y resistencia a la privación de glucosa.

Título del trabajo: La autofagia selectiva de AKAP11 activa cAMP / PKA para impulsar el metabolismo mitocondrial y el crecimiento de células tumorales

Dijo el Dr. Zhenyu Yue de Mount Sinai de la investigación:

“Nuestros resultados arrojaron luz sobre el mecanismo de protección de la autofagia al demostrar una función crítica de la autofagia al impulsar el metabolismo mitocondrial y conferir resistencia celular a la privación de glucosa en el crecimiento. Nuestros estudios revelan así un nuevo objetivo terapéutico de la autofagia selectiva AKAP11 en el tratamiento de ciertos cánceres . “

Fuente:

Referencia de la revista:

Deng, Z., et al. (2021) La autofagia selectiva de AKAP11 activa cAMP / PKA para impulsar el metabolismo mitocondrial y el crecimiento de células tumorales. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2020215118.

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