Los investigadores revisan el potencial terapéutico de las formulaciones nasales de resveratrol en COVID-19


En un artículo publicado recientemente en la revista Fronteras en inmunología, los científicos han revisado la literatura existente sobre antivirales y antiinflamatorios eficacia de formulaciones inhaladas a base de resveratrol para prevenir la infección por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo severo y reducir la gravedad de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19).

Estudio: ¿Se pueden considerar las formulaciones inhaladas con resveratrol como posibles tratamientos complementarios para el COVID-19?  Haber de imagen: Anna Tryhub / Shutterstock

Fondo

El SARS-CoV-2, el patógeno causante de COVID-19, es un virus de ARN monocatenario de sentido positivo y envuelto con un tamaño de genoma de aproximadamente 30 kb. Al ser un virus respiratorio, el SARS-CoV-2 ataca principalmente el tracto respiratorio superior y causa complicaciones respiratorias leves. Si esto sigue sin resolverse, el virus puede propagarse al tracto respiratorio inferior y causar neumonía viral. En casos graves, un microambiente inflamatorio excesivamente alto (tormenta de citoquinas) junto con la neumonía viral pueden provocar insuficiencia respiratoria y la muerte.

Beneficios terapéuticos del resveratrol

El resveratrol es un compuesto polifenólico producido en varias plantas. Este compuesto bioactivo posee muchos beneficios para la salud, que incluyen actividades antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas. Existe una amplia evidencia que indica los beneficios terapéuticos del resveratrol en la diabetes tipo 2, enfermedades neurológicas y cardiovasculares, y cánceres de hígado, mama, colorrectal, páncreas y próstata. Además, los estudios han señalado la eficacia antiviral del resveratrol contra los virus respiratorios.

Eficacia antiviral del resveratrol

Se sabe que el resveratrol limita la replicación viral al inhibir la expresión génica viral y la síntesis de proteínas y regular negativamente varias vías de señalización en las células. Al reducir la replicación viral, el resveratrol previene posteriormente respuestas inflamatorias intensificadas, lo que lleva a la prevención de lesiones pulmonares. La potencia antiviral del resveratrol se ha documentado contra el virus de la influenza A, el virus sincitial respiratorio, el rinovirus humano y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV).

Eficacia anti-SARS-CoV-2 del resveratrol

Los estudios que investigan la actividad anti-SARS-CoV-2 del resveratrol revelan que el compuesto inhibe significativamente la replicación viral en las células huésped a concentraciones micromolares bajas. Se puede lograr una reducción de aproximadamente el 98% en la replicación tratando las células con resveratrol después de la entrada del virus. Sin embargo, se ha descubierto que el tratamiento previo de las células con resveratrol provoca un nivel de inhibición muy bajo. Curiosamente, algunos estudios han demostrado que el tratamiento de células con resveratrol durante la entrada viral puede causar una reducción de más del 60% en la replicación viral, lo que indica que el compuesto tiene algún efecto sobre la entrada viral en las células huésped. En general, estas observaciones sugieren que el resveratrol interfiere con el ciclo de vida viral en la fase inicial de la infección.

Además de las actividades antivirales directas, se ha descubierto que el resveratrol inhibe varias vías patógenas asociadas con COVID-19. Estos incluyen la activación desregulada del inflamasoma NLRP3, la disfunción del sistema renina-angiotensina y la estimulación del sistema quinina-calicreína.

Inflamación y autofagia de NLRP3

En condiciones fisiológicas, la activación del inflamasoma NLRP3 inducida por patógenos conduce a la producción de citocinas inflamatorias, que a su vez facilitan la inducción de inmunidad adaptativa contra el patógeno. Sin embargo, una activación desregulada aberrante del inflamasoma NLRP3 puede conducir al desarrollo de trastornos inflamatorios.

En COVID-19, se ha descubierto que la inhibición de la autofagia celular inducida por el SARS-CoV-2 y la producción excesiva de IL-1 beta provocan la activación incontrolada del inflamasoma NLRP3. El resveratrol, por otro lado, puede prevenir la activación desregulada del inflamasoma NLRP3 al inducir la actividad SIRT1 (una desacetilasa), promover la autofagia y reducir la inflamación.

Enzima convertidora de angiotensina 2 y sistema renina-angiotensina

La enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), un componente del sistema renina-angiotensina, es la principal proteína de la célula huésped que facilita la entrada del SARS-CoV-2. Sin embargo, después de la entrada de la célula huésped, el SARS-CoV-2 regula a la baja la expresión y la actividad de ACE2, lo que conduce a un funcionamiento anormal del sistema renina-angiotensina y una producción excesiva de mediadores proinflamatorios y prooxidantes. En conjunto, estos eventos conducen al desarrollo de edema alveolar y lesión pulmonar aguda. En este contexto, se ha planteado la hipótesis de que al inhibir la replicación del SARS-CoV-2, el resveratrol puede restaurar las funciones fisiológicas del sistema renina-angiotensina y reducir la inflamación pulmonar.

ACE2 y el sistema Kinin-Kallikrein

ACE2 actúa sobre el sistema Kinin-Kallikrein produciendo bradicinina y sus metabolitos. La reducción de la expresión de ACE2 mediada por el SARS-CoV-2 puede provocar una desregulación en el sistema Kinin-Kallikrein y la inducción en el microambiente inflamatorio pulmonar. Posteriormente, una inflamación excesiva puede hacer que la vasculatura pulmonar sea más susceptible a la formación de fugas y angioedema.

Aunque no hay evidencia directa disponible con respecto al efecto del resveratrol en la inducción de la expresión de ACE2 en células infectadas con SARS-CoV-2, existen estudios que apoyan la hipótesis de que el resveratrol puede servir como un potente agente antiinflamatorio adjunto en COVID-19 al inhibir la bradicinina. -Producción de COX-2 / PGE2 inducida.

Biodisponibilidad del resveratrol

A pesar de tener una potente actividad antiviral, el resveratrol no es un compuesto clínicamente adecuado debido a su escasa estabilidad en soluciones acuosas y su baja biodisponibilidad. Después de la administración oral, el resveratrol se absorbe rápidamente y se metaboliza ampliamente en el intestino y el hígado. Como resultado, solo quedan trazas de resveratrol inalterado en el plasma para actividades biológicas.

Para prevenir la infección por SARS-CoV-2 en la etapa inicial, se puede lograr una alta concentración de resveratrol en las vías respiratorias mediante la administración tópica del compuesto a través de formulaciones inhaladas. En ensayos clínicos, una formulación de aerosol nasal que comprende glicano carboximetilado y resveratrol ha demostrado una buena eficacia para reducir la gravedad y la recurrencia de las infecciones del tracto respiratorio superior de origen viral. Se ha sugerido que la formulación de aerosol nasal proporciona protección antiviral principalmente regulando al alza la expresión del receptor 2 tipo toll (TLR2).

Dado que el SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de gotitas respiratorias y ataca las células epiteliales nasales, se puede lograr un control completo sobre la infección inhibiendo la replicación viral en el tracto respiratorio superior y restringiendo la propagación viral en el tracto respiratorio inferior. En este contexto, es muy importante realizar ensayos clínicos para investigar la eficacia antiviral de la formulación nasal a base de glicano carboximetilado y resveratrol en el tratamiento de la infección aguda por SARS-CoV-2 en pacientes con COVID-19.

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