Los investigadores utilizan un nuevo enfoque para estudiar los mecanismos de captación celular de beta amiloide

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Una de las características distintivas de la enfermedad de Alzheimer es la formación de placas amiloides (grupos pegajosos de una proteína llamada beta amiloide) que se acumulan entre las neuronas del cerebro.

Sin embargo, la atención se ha vuelto cada vez más de estas placas insolubles a formas solubles de beta amiloide que pueden ser absorbidas por las neuronas y son altamente neurotóxicas.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad de California en Santa Cruz, señala un segmento de la proteína beta amiloide que es reconocido por receptores involucrados en la captación neuronal de este péptido tóxico.

Los investigadores utilizaron un enfoque novedoso para estudiar los mecanismos de captación celular de beta amiloide. Sus hallazgos, publicados el 2 de noviembre en procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias, sugieren que apuntar a este proceso puede ser un enfoque prometedor para el desarrollo de fármacos para la enfermedad de Alzheimer.

Hay muchas formas diferentes en que la beta amiloide puede ser tóxica dentro de las células, así que ¿no sería bueno si pudiéramos bloquear su captación por las neuronas? Este es un camino al que podemos apuntar “.

Jevgenij Raskatov, autor para correspondencia del estudio y profesor asistente de química y bioquímica, Universidad de California – Santa Cruz

En el nuevo estudio, Raskatov se asoció con el coautor para correspondencia Glenn Millhauser, profesor distinguido de química y bioquímica en UCSC, para estudiar las interacciones de la beta amiloide con la proteína priónica celular. El laboratorio de Millhauser estudia la estructura y función de la proteína priónica, una proteína de membrana que se encuentra en la superficie de varios tipos de células, incluidas las neuronas del cerebro.

Estudios previos de otros investigadores han indicado que la proteína priónica celular normal (no la variante anormal que causa las enfermedades priónicas) se une a grupos de beta amiloide y participa en la captación y la neurotoxicidad.

Los investigadores de UCSC, dirigidos por el estudiante de posgrado Alejandro Foley y el investigador postdoctoral Graham Roseman, buscaron probar si la proteína prión también actúa como un receptor para absorber formas solubles de beta amiloide e identificar el sitio dentro de la beta amiloide que se une a este receptor. .

Los investigadores adoptaron un enfoque basado en trabajos previos del laboratorio de Raskatov utilizando versiones de imagen especular de beta amiloide para demostrar que la captación celular está mediada principalmente por receptores en la superficie celular. En el trabajo anterior, los investigadores compararon la absorción de beta amiloide natural con una versión sintética en la que la disposición de los átomos en los aminoácidos de la proteína es una imagen especular de la disposición natural.

Este reordenamiento cambia sutilmente la estructura de la proteína de manera que interferiría con su unión a un receptor, por lo que el hallazgo de que la captación celular de la versión de imagen especular se redujo en gran medida apuntaba a una captación mediada por el receptor.

La beta amiloide puede tener diferentes longitudes, pero la variante más tóxica tiene 42 aminoácidos. Para aislar el sitio involucrado en la unión del receptor, los investigadores crearon una biblioteca de segmentos de péptidos de beta amiloide compuesta, por ejemplo, de solo aminoácidos del 1 al 16 o del 1 al 30. Para cada segmento, hicieron una versión con aminoácidos naturales ( el “estereoisómero L”) y uno con aminoácidos de imagen especular (el “estereoisómero D”).

Después de probar todos los péptidos en la biblioteca para la captación celular, encontraron que los aminoácidos 1-30 mostraban la misma estereoselectividad que la beta amiloide de longitud completa, con una captación mucho mayor de la forma L que la forma D. Además, este segmento es completamente soluble y no forma agregados porque le falta un dominio hidrófobo largo involucrado en la agregación de beta amiloide en grupos y fibrillas.

“Con esta beta amiloide acortada, podemos desacoplar la captación celular de la agregación, lo que nos da un gran modelo para estudiar la captación”, dijo Raskatov.

Al evaluar la captación de beta amiloide en células con y sin la proteína priónica, los investigadores demostraron por primera vez el papel de la proteína priónica en la captación celular de beta amiloide soluble, de acuerdo con su selectividad por el estereoisómero L de la beta amiloide.

El segmento 1-30 de beta amiloide no agregante mostró la misma captación y estereoselectividad dependiente de priones. Los investigadores también utilizaron espectroscopía de resonancia magnética nuclear para recopilar información detallada sobre las interacciones involucradas en la unión de la beta amiloide a la proteína priónica celular.

Sus hallazgos muestran que la unión de la beta amiloide en la superficie celular, que conduce a su internalización, se debe en gran medida a la secuencia de aminoácidos 1-30 y no al estado de agregación. Cuando las moléculas de beta amiloide comienzan a agregarse, forman “oligómeros” que consisten en una pequeña cantidad de moléculas unidas que aún son solubles y pueden ser captadas por neuronas.

Estos oligómeros solubles se consideran cada vez más como la forma de beta amiloide que desencadena los procesos patológicos que conducen a la enfermedad de Alzheimer, pero existen muchas formas agregadas diferentes.

“Hay diferentes niveles de agregación, diferentes tamaños y tipos de oligómeros, y una gran pregunta ha sido qué formas se internalizan y causan neurotoxicidad”, dijo Raskatov. “Nuestros hallazgos sugieren que cualquier forma en la que se exponga esa secuencia de aminoácidos se unirá a la proteína priónica”.

Según Millhauser, “los pasos iniciales que conducen a la enfermedad de Alzheimer pueden ser el transporte de beta amiloide soluble mediado por proteínas priónicas a las neuronas, donde luego se aglutina, formando agregados tóxicos que finalmente conducen a las placas características asociadas con la enfermedad”.

Aunque la proteína priónica parece ser responsable de la mayor parte de la captación de beta amiloide, el estudio sugiere que otros receptores pueden ofrecer rutas alternativas. Sin embargo, los medicamentos que se dirigen al segmento 1-30 de la beta amiloide o los sitios a los que se une en los receptores pueden tener un potencial terapéutico para tratar la enfermedad de Alzheimer.

“Nuestros hallazgos abren nuevas vías para comprender la enfermedad de Alzheimer y sugieren estrategias prometedoras para la terapéutica”, dijo Millhauser.

Fuente:

Referencia de la revista:

Foley, AR, et al. (2020) Evidencia de internalización celular Aβ mediada por PrPC, independiente de la agregación. procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias. doi.org/10.1073/pnas.2009238117.

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