Los medicamentos antidepresivos comunes ayudan al sistema inmunológico a atacar los tumores en ratones



Una clase de medicamentos llamados inhibidores de la monoaminooxidasa se prescribe comúnmente para tratar la depresión; los medicamentos actúan aumentando los niveles de serotonina, la “hormona de la felicidad” del cerebro.

Un nuevo estudio realizado por investigadores de UCLA sugiere que esos medicamentos, comúnmente conocidos como IMAO, podrían tener otro beneficio para la salud: ayudar al sistema inmunológico a atacar el cáncer. Sus hallazgos se informan en dos artículos, que se publican en las revistas Inmunología de la ciencia y Comunicaciones de la naturaleza.

Los IMAO no se habían relacionado antes con la respuesta del sistema inmunológico al cáncer. Lo que es especialmente emocionante es que se trata de una clase de fármaco muy bien estudiada y segura, por lo que reutilizarlo para el cáncer no es tan complicado como lo sería desarrollar un fármaco completamente nuevo.. “

Lili Yang, autora principal del estudio y miembro del Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, University of California Los Angeles Health Sciences

Los avances recientes en la comprensión de cómo el sistema inmunológico humano busca y destruye naturalmente las células cancerosas, así como cómo los tumores intentan evadir esa respuesta, ha llevado a nuevas inmunoterapias contra el cáncer, medicamentos que estimulan la actividad del sistema inmunológico para tratar de combatir el cáncer.

En un esfuerzo por desarrollar nuevas inmunoterapias contra el cáncer, Yang y sus colegas compararon las células inmunitarias de melanoma tumores en ratones a células inmunes de animales libres de cáncer. Las células inmunes que habían infiltrado tumores tenían una actividad mucho mayor de un gen llamado monoamino oxidasa A o MAOA. La proteína correspondiente de MAOA, llamada MAO-A, controla los niveles de serotonina y es el objetivo de los medicamentos IMAO.

“Durante mucho tiempo, la gente ha teorizado sobre la interrelación entre el sistema nervioso y el sistema inmunológico y las similitudes entre los dos”, dijo Yang, quien también es profesor asociado de microbiología, inmunología y genética molecular de UCLA y miembro del UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center. “Así que fue emocionante descubrir que MAOA era tan activo en estas células inmunes que infiltran el tumor”.

A continuación, los investigadores estudiaron ratones que no producían la proteína MAO-A en las células inmunitarias. Los científicos descubrieron que esos ratones controlaban mejor el crecimiento del melanoma y los tumores de colon. También encontraron que los ratones normales se volvieron más capaces de combatir esos cánceres cuando se los trataba con IMAO.

Profundizando en los efectos de la MAO-A en el sistema inmunológico, los investigadores descubrieron que Células T – las células inmunitarias que se dirigen a las células cancerosas para su destrucción – producen MAO-A cuando reconocen tumores, lo que disminuye su capacidad para combatir el cáncer.

Ese descubrimiento coloca a la MAO-A entre una lista creciente de moléculas conocidas como puntos de control inmunológico, que son moléculas producidas como parte de una respuesta inmunitaria normal para evitar que las células T reaccionen de forma exagerada o ataquen los tejidos sanos del cuerpo. Se sabe que el cáncer explota la actividad de otros puntos de control inmunológico previamente identificados para evadir el ataque del sistema inmunológico.

En el Inmunología de la ciencia En el documento, los científicos informan que los IMAO ayudan a bloquear la función de MAO-A, que ayuda a las células T a superar el punto de control inmunológico y a combatir el cáncer de manera más eficaz.

Pero los medicamentos también tienen un segundo papel en el sistema inmunológico, descubrió Yang. Las células inmunes rebeldes conocidas como macrófagos asociados a tumores a menudo ayudan a los tumores a evadir el sistema inmunológico al evitar que las células antitumorales, incluidas las células T, organicen un ataque eficaz. Los niveles altos de esos macrófagos asociados a tumores inmunosupresores en un tumor se han asociado con un peor pronóstico para las personas con algunos tipos de cáncer.

Pero los investigadores descubrieron que los IMAO bloquean los macrófagos inmunosupresores asociados a tumores, rompiendo efectivamente una línea de defensa que los tumores tienen contra el sistema inmunológico humano. Ese hallazgo se informa en el Comunicaciones de la naturaleza papel.

“Resulta que los IMAO parecen ayudar directamente a las células T a hacer su trabajo y evitar que los macrófagos asociados a tumores pongan freno a las células T”, dijo Yang.

Combinar IMAO con inmunoterapias existentes

Yang dijo que sospecha que los IMAO pueden funcionar bien en conjunto con un tipo de inmunoterapias contra el cáncer llamadas terapias de bloqueo de puntos de control inmunológico, la mayoría de las cuales funcionan dirigiéndose a moléculas de puntos de control inmunitarios en la superficie de las células inmunitarias. Esto se debe a que los IMAO actúan sobre las proteínas MAO-A, que se encuentran dentro de las células y funcionan de manera diferente a otras moléculas de control inmunológico conocidas.

Los estudios en ratones demostraron que cualquiera de los tres IMAO existentes (fenelzina, clorgilina o mocolobemida), ya sea por sí solos o en combinación con una forma de terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico conocida como bloqueadores de PD-1, podría detener o ralentizar el crecimiento del cáncer de colon. y melanoma.

Aunque no han probado los medicamentos en humanos, los investigadores analizaron datos clínicos de personas con melanoma, cáncer de colon, pulmón, cuello uterino y páncreas; encontraron que las personas con niveles más altos de expresión del gen MAOA en sus tumores tenían, en promedio, tiempos de supervivencia más cortos. Eso sugiere que la selección de MAOA con IMAO podría ayudar a tratar una amplia gama de cánceres.

Yang y sus colaboradores ya están planeando estudios adicionales para probar la efectividad de los IMAO para impulsar la respuesta de las células inmunes humanas a varios cánceres.

Yang dijo que los IMAO podrían actuar tanto en el cerebro como en las células inmunes en pacientes con cáncer, que tienen hasta cuatro veces más probabilidades que la población general de sufrir depresión.

“Sospechamos que la reutilización de los IMAO para la inmunoterapia contra el cáncer puede proporcionar a los pacientes beneficios antidepresivos y antitumorales duales”, dijo.

La terapia de combinación experimental en el estudio se usó solo en pruebas preclínicas y no ha sido estudiada en humanos ni aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos como segura y eficaz para su uso en humanos. La estrategia terapéutica recientemente identificada está cubierta por una solicitud de patente presentada por el Grupo de Desarrollo de Tecnología de UCLA en nombre de los Regentes de la Universidad de California, con Yang, Xi Wang y Yu-Chen Wang como co-inventores.

Fuente:

Referencia de la revista:

Wang, YC., et al. (2021) Dirigirse a la polarización de macrófagos asociados a tumores regulada por monoamino oxidasa A para la inmunoterapia contra el cáncer. Comunicaciones de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-021-23164-2.

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