Los modelos de aprendizaje profundo ayudan a buscar medicamentos COVID-19

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El profesor de la Fundación de la Universidad Estatal de Michigan, Guowei Wei, no estaba preparando técnicas de aprendizaje automático para una crisis de salud global. Aún así, cuando estalló uno, él y su equipo estaban listos para ayudar.

El grupo ya tiene un modelo de aprendizaje automático en funcionamiento en la pandemia, que predice las consecuencias de las mutaciones en el SARS-CoV-2. Ahora, el equipo de Wei ha desplegado otro para ayudar a los desarrolladores de medicamentos en sus pistas más prometedoras para atacar uno de los objetivos más convincentes del virus. Los investigadores compartieron su investigación en la revista revisada por pares. Ciencia química.

Antes de la pandemia, Wei y su equipo ya estaban desarrollando modelos informáticos de aprendizaje automático, específicamente, modelos que utilizan lo que se conoce como aprendizaje profundo, para ayudar a ahorrar tiempo y dinero a los desarrolladores de medicamentos. Los investigadores “entrenan” sus modelos de aprendizaje profundo con conjuntos de datos llenos de información sobre proteínas a las que los desarrolladores de fármacos quieren apuntar con terapias. Los modelos pueden entonces hacer predicciones sobre cantidades desconocidas de interés para ayudar a guiar el diseño y las pruebas de fármacos.

Durante los últimos tres años, los modelos de los Spartans han estado entre los mejores en una serie de competencia mundial para el diseño de fármacos asistido por computadora conocida como Drug Design Data Resource, o D3R, Grand Challenge. Luego vino COVID-19.

“Sabíamos que esto iba a ser malo. China cerró una ciudad entera con 10 millones de personas”, dijo Wei, quien es profesor en los Departamentos de Matemáticas y de Ingeniería Eléctrica e Informática. “Teníamos una técnica a mano y sabíamos que esto era importante”.

Wei y su equipo han reutilizado sus modelos de aprendizaje profundo para centrarse en una proteína específica del SARS-CoV-2 llamada su proteasa principal. La proteasa principal es un engranaje en la maquinaria proteica del coronavirus que es fundamental para la forma en que el patógeno hace copias de sí mismo. Los medicamentos que desactivan ese engranaje podrían detener la replicación del virus.

Lo que hace que la proteasa principal sea un objetivo aún más atractivo es que es distinta de todas las proteasas humanas conocidas, lo que no siempre es así. Por tanto, es menos probable que los fármacos que atacan a la proteasa viral alteren la bioquímica natural de las personas.

Otra ventaja de la proteasa principal del SARS-CoV-2 es que es casi idéntica a la del coronavirus responsable del brote de SARS de 2003. Esto significa que los desarrolladores de medicamentos y el equipo de Wei no estaban comenzando completamente desde cero. Tenían información sobre la estructura de la proteasa principal y los compuestos químicos llamados inhibidores de proteasa que interfieren con la función de la proteína.

Aún así, quedaban lagunas en la comprensión de dónde esos inhibidores de proteasa se adhieren a la proteína viral y con qué fuerza. Ahí es donde entraron los modelos de aprendizaje profundo de los Spartans.

El equipo de Wei utilizó sus modelos para predecir esos detalles para más de 100 inhibidores de proteasa conocidos. Esos datos también le permiten al equipo clasificar esos inhibidores y destacar los más prometedores, que pueden ser información muy valiosa para los laboratorios y las empresas que desarrollan nuevos medicamentos, dijo Wei.

“En los primeros días de una campaña de descubrimiento de fármacos, es posible que tenga 1.000 candidatos”, dijo Wei. Por lo general, todos esos candidatos pasarían a pruebas preclínicas en animales, luego quizás los 10 más prometedores pueden avanzar con seguridad a los ensayos clínicos en humanos, explicó Wei.

Al centrarse en los medicamentos que se sienten más atraídos por los puntos más vulnerables de la proteasa, los desarrolladores de medicamentos pueden reducir esa lista de 1.000 desde el principio, ahorrando dinero y meses, si no años, dijo Wei.

Esta es una forma de ayudar a los desarrolladores de medicamentos a establecer prioridades. No tienen que desperdiciar recursos para revisar a todos los candidatos “.

Guowei Wei, profesor, Fundación de la Universidad Estatal de Michigan

Pero Wei también tuvo un recordatorio. Los modelos del equipo no reemplazan la necesidad de validación experimental, ensayos preclínicos o clínicos. Los desarrolladores de fármacos aún deben demostrar que sus productos son seguros antes de proporcionárselos a los pacientes, lo que puede llevar muchos años.

Por esa razón, dijo Wei, los tratamientos con anticuerpos que se asemejan a lo que el sistema inmunológico produce naturalmente para combatir el coronavirus serán probablemente las primeras terapias aprobadas durante la pandemia. Sin embargo, estos anticuerpos se dirigen a la proteína de pico del virus, en lugar de a su proteasa principal. El desarrollo de inhibidores de proteasa proporcionaría así una adición bienvenida en un arsenal para luchar contra un enemigo mortal y en constante evolución.

“Si los desarrolladores quieren diseñar un nuevo conjunto de medicamentos, hemos mostrado básicamente lo que necesitan hacer”, dijo Wei.

Fuente:

Referencia de la revista:

Nguyen, DD, et al. (2020) Revelando el mecanismo molecular de la inhibición de la proteasa principal del SARS-CoV-2 a partir de 137 estructuras cristalinas utilizando topología algebraica y aprendizaje profundo. Ciencia química. doi.org/10.1039/D0SC04641H.

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