Los primeros conocimientos sobre la enfermedad priónica humana podrían ayudar a abordar las enfermedades neurodegenerativas


Se han identificado por primera vez las características superficiales de los priones humanos responsables de su replicación en el cerebro, lo que puede proporcionar información clave para los tratamientos de enfermedades neurodegenerativas.

Priones

Priones. Crédito de la imagen: Case Western Reserve University

Avances hacia el descubrimiento del origen de la enfermedad de Alzheimer

A pesar de que la enfermedad de Alzheimer representa una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes en todo el mundo, los científicos aún tienen que descubrir la causa exacta de la enfermedad de Alzheimer, pero el consenso actual es que los problemas relacionados con las proteínas juegan un papel en su aparición y progresión.

Ahora, los investigadores de la Universidad Case Western Reserve han identificado por primera vez las características superficiales de los priones humanos que son responsables de la replicación de los priones en el cerebro.

Los priones son proteínas mal plegadas que causan enfermedades letales e incurables y se identificaron por primera vez a fines de la década de 1980 como un agente biológico que contiene proteínas que podría replicarse en células vivas sin ácido nucleico. Los priones humanos se unen a las proteínas normales vecinas en el cerebro y crean agujeros microscópicos. Los priones, por lo tanto, convierten los cerebros en estructuras esponjosas y conducen a la demencia y la muerte.

La conciencia pública sobre las enfermedades causadas por priones aumentó drásticamente después de la transmisión animal de priones de encefalopatía espongiforme bovina (EEB, “enfermedad de las vacas locas”). Científicamente, este período del brote también condujo al desarrollo de un nuevo concepto de proteína autorreplicante. Desde entonces, se ha debatido mucho sobre si los priones son el origen o contribuyen a la propagación de otros trastornos neurodegenerativos en los seres humanos.

Las enfermedades por priones humanos son posiblemente los trastornos neurodegenerativos más heterogéneos, y un creciente cuerpo de investigación indica que son causadas por distintas cepas de priones humanos.

Sin embargo, los estudios estructurales de priones humanos se han quedado rezagados con respecto al progreso reciente en priones de laboratorio de roedores, en parte debido a sus complejas características moleculares y los requisitos prohibitivos de bioseguridad necesarios para investigar enfermedades que son invariablemente fatales y no tienen tratamiento “.

Jiri Safar, profesor de patología, neurología y neurociencias en la Escuela de Medicina Case Western Reserve

Como tal, la presente investigación tuvo como objetivo identificar características funcionales clave entre priones humanos para desarrollar enfoques iniciales para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. El estudio se realizó en el Laboratorio Safar en el Departamento de Patología y el Centro de Proteómica y Bioinformática de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, y en el Centro de Biociencia Sincrotrón de Case Western Reserve en los Laboratorios Brookhaven en Nueva York.

Un proceso clave para estudiar los esquivos priones humanos

El equipo de investigación dirigido por Jiri Safar desarrolló un nuevo proceso de tres pasos para estudiar los priones humanos. En primer lugar, el equipo utilizó haces de rayos X de sincrotrón de alta intensidad en priones humanos derivados del cerebro. Estos rayos pueden cambiar la composición química del prión y son intensamente brillantes, alcanzando un brillo que puede ser millones de veces más alto que la luz del sol a la Tierra.

En segundo lugar, las modificaciones químicas de los priones de estas breves ráfagas de luz se controlaron con anticuerpos anti-prión, que controlaron los cambios funcionales. Esto se combinó con ensayos de espectrofotometría de masas para identificar los sitios exactos de diferencias basadas en cepas específicas de priones.

Finalmente, se permitió que los priones iluminados se replicaran en un tubo de ensayo y, a medida que se modificaban cada vez más debido al sincrotrón, esto permitió a los científicos identificar cambios funcionales relacionados con la replicación de priones.

Pasos importantes para comprender y tratar las enfermedades priónicas humanas

El proceso de estudio recientemente desarrollado proporcionará información cada vez más detallada y extensa sobre las propiedades funcionales de los priones. A su vez, esto puede conducir al desarrollo de tratamientos dirigidos a las diferentes funciones. En este estudio, se consideraron las propiedades relacionadas con la replicación, pero también se podrían apuntar las propiedades relacionadas con el crecimiento de priones y la infección de otras células cerebrales.

El trabajo es un primer paso fundamental para identificar sitios de importancia estructural que reflejen diferencias entre priones de diferente diagnóstico y agresividad. Por lo tanto, ahora podemos imaginar el diseño de pequeñas moléculas para unirse a estos sitios de nucleación y replicación y bloquear la progresión de la enfermedad priónica humana en los pacientes. “Mark Chance

El enfoque desarrollado en este estudio proporciona información clave sobre las funciones de los priones y establece una plantilla para futuras investigaciones a fin de identificar sitios clave en proteínas mal plegadas que desempeñan funciones en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, que implica la propagación de proteínas de una célula a otra de forma similar a los priones. .

Referencia de la revista:

  • Siddiqi, MK, Kim, C., Haldiman, T., Kacirova, M., Wang, B., Bohon, J., Chance, MR, Kiselar, J. y Safar, JG (2021). Los dominios externos expuestos al disolvente estructuralmente distintos impulsan la replicación de los principales priones humanos. PLOS Pathogens, 17 (6), p.e1009642.

.



Source link