Los transposones pueden proteger contra ciertos cánceres de la sangre



Una nueva investigación ha descubierto un papel sorprendente para los llamados genes “saltarines” que son una fuente de mutaciones genéticas responsables de una serie de enfermedades humanas. En el nuevo estudio del Children’s Medical Center Research Institute en UT Southwestern (CRI), los científicos hicieron el descubrimiento inesperado de que estas secuencias de ADN, también conocidas como transposones, pueden proteger contra ciertos cánceres de la sangre.

Estos hallazgos, publicados en Genética de la naturaleza, llevó a los científicos a identificar un nuevo biomarcador que podría ayudar a predecir cómo responderán los pacientes a las terapias contra el cáncer y a encontrar nuevos objetivos terapéuticos para la leucemia mieloide aguda (AML), el tipo de cáncer de sangre más mortal en adultos y niños.

Los transposones son secuencias de ADN que pueden moverse o saltar de un lugar del genoma a otro cuando se activan. Aunque existen muchas clases diferentes de transposones, los científicos del laboratorio de Xu se centraron en un tipo conocido como retrotransposones de elemento 1 (L1) intercalados largos. Las secuencias de L1 funcionan al copiarse y luego pegarse en diferentes ubicaciones del genoma, lo que a menudo conduce a mutaciones que pueden causar enfermedades como el cáncer.

Casi la mitad de todos los cánceres contienen mutaciones causadas por la inserción de L1 en otros genes, en particular cánceres de pulmón, colorrectal y de cabeza y cuello. La incidencia de mutaciones L1 en cánceres de la sangre como la LMA es extremadamente baja, pero las razones por las cuales no se conocen bien.

Cuando los investigadores examinaron células de leucemia mieloide aguda humana para identificar genes esenciales para la supervivencia de las células cancerosas, encontraron MPP8, un regulador conocido de L1, para ser requerido selectivamente por las células de AML. Con curiosidad por comprender la base subyacente de esta conexión, los científicos del laboratorio de Xu estudiaron cómo se regulaban las secuencias de L1 en las células de leucemia humana y de ratón.

Hicieron dos descubrimientos clave. La primera fue que MPP8 bloqueó la copia de secuencias de L1 en las células que inician la LMA. El segundo era que cuando se activaba la actividad de L1, podía afectar el crecimiento o la supervivencia de las células de AML.

Nuestro hallazgo inicial fue una sorpresa porque durante mucho tiempo se pensó que los transposones activados promueven el desarrollo del cáncer al generar mutaciones genéticas. Descubrimos que era lo opuesto para los cánceres de sangre y que la disminución de la actividad de L1 se asoció con peores resultados clínicos y resistencia a la terapia en los pacientes “.

Jian Xu, Ph.D., Estudio Senior Author y AProfesor asociado, Instituto de Investigación del Centro Médico Infantil

MPP8 así suprimió L1 para salvaguardar el genoma de las células cancerosas y permitir que las células iniciadoras de AML sobrevivan y proliferen. Las células cancerosas, al igual que las células sanas, necesitan mantener un genoma estable para replicarse. Demasiadas mutaciones, como las creadas por la actividad de L1, pueden afectar la replicación de las células cancerosas.

Los investigadores encontraron que la activación de L1 condujo a la inestabilidad del genoma, que a su vez activó una respuesta de daño del ADN que desencadenó la muerte celular o eliminó la capacidad de la célula para replicarse. Xu cree que este descubrimiento puede proporcionar una explicación mecanicista de la sensibilidad inusual de las células de leucemia mieloide a las terapias que inducen daños en el ADN que se utilizan actualmente para tratar a los pacientes.

“Nuestro descubrimiento de que la activación de L1 puede suprimir la supervivencia de ciertos cánceres de la sangre abre la posibilidad de usarlo como un biomarcador de pronóstico y posiblemente aprovechar su actividad para atacar las células cancerosas sin afectar las células normales”, dice Xu.

Fuente:

Referencia de la revista:

Gu, Z., et al. (2021) El silenciamiento de los retrotransposones LINE-1 es una dependencia selectiva de la leucemia mieloide. Genética de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41588-021-00829-8.

.



Source link