LOX desempeña una serie de funciones clave en la promoción de la fibrosis de la piel y los órganos en la esclerodermia

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Un equipo de investigadores de la Universidad Médica de Carolina del Sur (MUSC) ha descubierto que la molécula lisil oxidasa (LOX) desempeña una serie de funciones importantes en la promoción de la fibrosis de la piel y los órganos en la esclerodermia, un trastorno del tejido conectivo. Los investigadores también han demostrado que LOX puede ser útil para evaluar qué tan bien funciona un tratamiento antifibrótico, lo que sugiere que puede tener potencial como biomarcador de progresión o regresión de la fibrosis.

El equipo fue dirigido por la destacada investigadora de fibrosis Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., la Cátedra de Esclerodermia de SmartState y Kitty Trask Holt y profesora en el Departamento de Medicina de MUSC, y el estudiante graduado Xinh Xinh Nguyen. Informan sus hallazgos en un artículo publicado en línea antes de imprimir en el American Journal of Physiology Fisiología celular y molecular pulmonar.

La esclerodermia es una enfermedad del tejido conectivo que causa fibrosis o engrosamiento de órganos como los pulmones, los riñones y el corazón, junto con la piel. En la fibrosis, el exceso de tejido conectivo se acumula progresivamente alrededor de las células de los órganos, lo que hace que pierdan su función y finalmente fallen. Históricamente, el único tratamiento disponible para estos pacientes ha sido el trasplante de pulmón, que es muy invasivo y no impide que la fibrosis avance en otros órganos. Recientemente, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó dos nuevos medicamentos para la fibrosis pulmonar, pero su utilidad es limitada en pacientes con esclerodermia.

Estos medicamentos simplemente retrasan la progresión de la enfermedad. No lo detienen. No lo revierten. Se necesitan con urgencia nuevos objetivos farmacológicos “.

Carol Feghali-Bostwick, Ph.D., Cátedra de Esclerodermia de SmartState y Kitty Trask Holt y profesora del Departamento de Medicina de MUSC

En el estudio, Feghali-Bostwick y Nguyen evaluaron si LOX podría ser un objetivo. Pudieron demostrar que LOX juega múltiples roles, conocidos como “pluriempleo”, en el desarrollo y progresión de la fibrosis en la esclerodermia. Lo hicieron utilizando un modelo preclínico de fibrosis pulmonar, células derivadas de muestras de tejido pulmonar y cutáneo de pacientes con esclerodermia, y núcleos de tejido pulmonar y cutáneo humano. Estos núcleos imitan de manera más realista las condiciones fisiológicas del tejido humano vivo que simplemente el crecimiento de células en una placa de Petri.

Sus hallazgos son importantes porque investigaciones anteriores solo habían demostrado que LOX aumenta la fibrosis al reticular el tejido conectivo. El equipo de MUSC demostró que LOX desempeña funciones adicionales en la progresión de la fibrosis al estimular la producción excesiva de tejido conectivo y aumentar la interleucina 6 (IL-6), una molécula inflamatoria.

El equipo de investigación demostró que la expresión de LOX aumentó 2,8 veces a los 10 días después del inicio de la fibrosis pulmonar en el modelo preclínico. El equipo de investigación también demostró que los niveles y la actividad de LOX disminuyeron en el modelo de fibrosis pulmonar, casi a los niveles basales observados en el control, después de la administración de un péptido antifibrótico (E4) que pronto entrará en un ensayo clínico de fase 1. Estos hallazgos sugieren que medir la actividad de LOX en la sangre podría ser un biomarcador prometedor para monitorear la respuesta al tratamiento en pacientes con esclerodermia y otras enfermedades fibróticas.

“La LOX tiene un papel directo en la fibrosis, y medir los niveles de LOX circulantes es útil para monitorear la respuesta a las terapias antifibróticas”, dijo Nguyen, quien es un aprendiz de investigación traslacional TL1. El programa de capacitación en investigación traslacional TL1, del cual Feghali-Bostwick es el director asociado, está financiado por el Instituto de Investigación Clínica y Traslacional de Carolina del Sur.

Feghali-Bostwick reiteró lo importante que sería este biomarcador de fibrosis.

“Es emocionante que LOX sea un biomarcador que aumenta cuando inducimos fibrosis pulmonar en los ratones y disminuye cuando mejoramos la fibrosis”, dijo. “Tener un buen biomarcador de fibrosis sería invaluable porque nos permitiría monitorear la respuesta a la terapia en los pacientes”.

El equipo de MUSC está investigando actualmente cómo el péptido E4 reduce la fibrosis, no solo en la piel y los pulmones, sino también en otros órganos. La fibrosis es la etapa final de muchas enfermedades fibroproliferativas que provocan daños en los órganos. Estos incluyen cirrosis, degeneración macular y enfermedades cardiovasculares. Si el péptido E4 resulta eficaz para reducir la fibrosis en órganos más allá de los pulmones y la piel, también podría tener potencial como terapia antifibrótica en esos pacientes.

Este proyecto de investigación fue lanzado por Tetsuya Nishimoto, Ph.D., un becario postdoctoral en el laboratorio Feghali-Bostwick que, en 2016, falleció inesperadamente. Gracias a los esfuerzos de Nguyen, el laboratorio de Feghali-Bostwick pudo ver su proyecto hasta el final.

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