Medicamento contra la tenia bloquea el daño del SARS-CoV-2 en los pulmones


La infección por coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) induce diversas complicaciones de salud en todo el cuerpo. Nueva investigación publicada en la revista Naturaleza encontró que la presencia de SARS-CoV-2 en los pulmones resultó en neumocitos anormales y proteína de pico-fusión celular mediada. Sus hallazgos también mostraron que la activación de la proteína TMEM16F induce la fusión celular. Por lo tanto, los medicamentos que inhiben el canal iónico activado por calcio TMEM16F / Anoctamin6, como la niclosamida, un medicamento utilizado para tratar las infestaciones por tenia, podrían servir como tratamientos potenciales para reducir la gravedad de la infección por COVID-19.

Los investigadores escriben:

“Ya se ha informado que la niclosamida es activa contra varios virus con y sin envoltura, incluido el SARS-CoV-2. Aunque este fármaco tiene una solubilidad relativamente baja, existe evidencia de una absorción considerable, con niveles en suero que pueden alcanzar de 1 a 20 µM. Juntos, nuestros hallazgos proporcionan un mecanismo y una justificación para la reutilización de la niclosamida para tratar a los pacientes con COVID-19 “.

Tenia bajo el microscopio - representación 3d.  Haber de imagen: Crevis / Shutterstock

Tenia bajo el microscopio – representación 3d. Haber de imagen: Crevis / Shutterstock

Actividad de fusión celular en células pulmonares de pacientes con COVID

El equipo de investigación evaluó los órganos de 41 pacientes italianos fallecidos debido al COVID-19 entre marzo y mayo de 2020. Alrededor del 90% de los pacientes mostraron una morfología celular anormal que mostraba sincitios con un número variable de núcleos. Las células sincitiales fueron positivas para el ARN del SARS-CoV-2.

Basándose en las observaciones, los investigadores plantearon la hipótesis de que las células fusionadas probablemente se debían a la proteína de pico SARS-CoV-2. Esto se confirmó cuando un estudio in vitro introdujo ADNc de proteína de pico con codones optimizados en las células y luego encontró sincitios.

La niclosamida y la salinomicina son más eficaces para prevenir la actividad antiviral.

El siguiente paso para los investigadores fue la detección de fármacos que pudieran prevenir los sincitios inducidos por picos. Se identificaron un total de 83 candidatos potenciales a fármacos y 43 se probaron en células infectadas con SARS-CoV-2.

Después de 5 días, los resultados mostraron que el antihistamínico deptropina, el antidepresivo sertralina y el antibiótico antileprótico clofazimina fueron seleccionados por su capacidad para proteger las células de los efectos citopáticos virales. También se seleccionaron la niclosamida y la salinomicina en función de los resultados del cribado.

Se probó la eficacia de los cinco fármacos en la prevención de la muerte celular inducida por el SARS-CoV-2 de una manera dependiente de la dosis. La niclosamida, la clofazimina y la salinomicina pudieron proporcionar protección celular y pasaron a la siguiente ronda de pruebas.

La niclosamida y la salinomicina impidieron la producción viral en dosis bajas y altas, mientras que la clofazimina fue 10 veces menos potente que los otros dos fármacos. Los tres fármacos inhibieron la replicación viral.

Los fármacos anti-sincitiales inhiben los canales de iones de calcio

Una característica común entre los medicamentos seleccionados es su capacidad para bloquear la liberación de calcio. Los investigadores propusieron que la regulación de los niveles de calcio podría ser un mecanismo de acción potencial para los fármacos anti-sincitiales.

Al detectar células que expresan el indicador de calcio GCaMP6s, cocultivadas con células U2OS que expresan la proteína fluorescente Spike y mCherry, el equipo encontró varios cambios en el nivel de calcio, que coincidieron con la fusión de las células que expresan la proteína espiga.

“La presencia de Spike aumentó la amplitud de los transitorios de Ca2 + en células individuales, sin una diferencia significativa en la frecuencia, lo que sugiere que la expresión de Spike amplifica los transitorios espontáneos de Ca2 +”, escribieron los investigadores.

La administración de niclosamida y clofazimina inhibió la amplitud y frecuencia de las oscilaciones de calcio en células infectadas con SARS-CoV-2. Por el contrario, la salinomicina logró bloquear la fusión celular pero no alteró los niveles de calcio.

La liberación de calcio ocurre en el retículo endoplásmico de la célula. Esto se confirmó cuando los investigadores agregaron dos inhibidores no competitivos del retículo sarco / endoplásmico Ca2 + ATPasa, lo que mostró que las oscilaciones de calcio cesaron una vez que se drenaron las reservas de calcio en el retículo endoplásmico.

Debido a que la niclosamida inhibe la familia de canales de cloruro y scramblasas TMEM16 / Anoctamin activadas por calcio, examinaron TMEM16 como una causa potencial de sincitios en las células epiteliales pulmonares. Descubrieron que TMEM16F se expresaba en todas las células y que la activación de la proteína TMEM16 por la proteína pico del SARS-CoV-2 aumentaba la amplitud de la señalización del calcio.

El bloqueo de las corrientes de TMEM16F fue posible mediante niclosamida pero no mediante clofazimina y salinomicina.

La regulación a la baja de TMEM16F inhibió la externalización de fosfatidilserina, que generalmente señalaría la apoptosis celular en células con ionóforo de calcio ionomicina. Los resultados sugieren que TMEM16F es necesario para responder a los cambios en el nivel de calcio.

Un tratamiento de una hora con niclosamida o clofazimina redujo la supresión de la externalización de fosfatidilserina.

La sobreexpresión de TMEM16F produjo significativamente sincitios inducidos por proteínas de pico de SARS-CoV-2. Este efecto no se observó en TMEM16A.

Los investigadores sugieren que las terapias farmacológicas dirigidas a la familia TMEM16 podrían aliviar la patogénesis de COVID-19.

“Podría participar en la inflamación (TMEM16A promueve la activación de NK-κB y la secreción de IL-6), trombosis (TMEM16F es esencial para la alteración de lípidos en las plaquetas durante la coagulación sanguínea), disfunción de las células endoteliales y edema alveolar y diarrea a través del aumento de la secreción de cloruro, ”Concluyeron los investigadores.

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