Menor reactividad de las células T CD4 a los coronavirus estacionales encontrados en trabajadores de la salud con COVID-19


A medida que los científicos continúan lidiando con la enfermedad del coronavirus 2019 (COVID-19), causada por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), se ha prestado especial atención a los grupos de población de alto riesgo. Esto incluye a los trabajadores de la salud (TS) que se encuentran en la primera línea de la pandemia y están expuestos con frecuencia al patógeno durante largos períodos de tiempo.

Un nuevo estudio realizado por investigadores estadounidenses describe los resultados de un estudio sobre la respuesta inmunitaria entre los trabajadores sanitarios, en particular, sus respuestas de células T anteriores a la pandemia.

Estudio: Reactividad diferencial de las células T a los coronavirus estacionales y al SARS-CoV-2 en trabajadores comunitarios y de salud.  Haber de imagen: Kateryna Kon / Shutterstock

Los hallazgos del equipo están disponibles en la medRxiv* servidor de preimpresión.

Coronavirus endémicos

Hay una serie de endémicas coronavirus (CoV), como los CoV humanos (HCoV), especialmente el responsable del resfriado común, conocido como coronavirus del “resfriado común” (CCC).

Los investigadores citan los alfacoronavirus 223E y NL63, y los betacoronavirus OC43 y HKU1 como también pertenecientes a esta categoría. Ambos son estacionales y causan infecciones endémicas leves del tracto respiratorio superior e inferior. Los genomas de OC43 y HKU1 comparten cierto grado de similitud con el SARS-CoV-2, ya que comparten un árbol genealógico común (betacoronavirus).

Estudios anteriores han establecido la presencia de células T CD4 de memoria de reactividad cruzada que reaccionan al SARS-CoV-2 en pacientes sin tratamiento previo, junto conanticuerpos neutralizantes. El impacto de tal inmunidad preexistente sigue siendo incierto, especialmente el grado de protección o, por el contrario, el daño causado por ella. Por tanto, el estudio actual tiene como objetivo comprender la inmunidad de las células T a la CCC en los trabajadores sanitarios.

Detalles del estudio

Los sujetos de dos cohortes procedían de Miami e incluían trabajadores de la salud de profesiones de alto riesgo, clasificados como seronegativos o positivos (seropositivos o positivos mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR)). Una tercera cohorte (“refugio en el lugar”, SIP) estaba compuesta por voluntarios seronegativos de la comunidad, sin exposición a personas infectadas. Finalmente, hubo una cohorte control de sujetos asintomáticos no expuestos y seronegativos de San Diego, y otra de individuos seropositivos de la misma zona. Cada cohorte contenía de 10 a 32 sujetos, con una mediana de edad de 41 años.

Las otras cuatro cohortes utilizaron el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) para analizar los anticuerpos contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 y el dominio de unión al receptor (RBD), y ambos debían ser positivos. La cohorte SIP contenía un ensayo de IgG e IgM para anticuerpos dirigidos al antígeno N. Hubo títulos significativos en todos los trabajadores sanitarios de las dos cohortes positivas, y los títulos más bajos se correlacionaron con la enfermedad asintomática. Los sujetos de la cohorte seronegativos tenían títulos indetectables.

Curiosamente, las tres cohortes de Miami fueron seropositivas para las cuatro CCC endémicas, con la mayor reactividad a NL63. Los títulos fueron más altos para HKU1 en la cohorte positiva de Miami, un hallazgo que concuerda con el efecto de retroceso observado en COVID-19, por el cual la reactividad a CCC HKU1 y OC43 endémicas proteínas de pico está mejorado. Estos resultados confirman que la mayoría de las personas reaccionan a los virus CCC.

Mayor reactividad de células T CD4 en trabajadores sanitarios negativos

Los investigadores también examinaron los marcadores inducidos por la activación OX40 (CD134) y 4-1BB (CD137) para diferenciar la activación reciente de células T de la activación previa relacionada con CCC. Utilizaron conjuntos de péptidos de linfocitos T restringidos de clase II dominante (de 225 a 294 cada uno) para los cuatro CCC, con el fin de examinar la hipótesis de que la reactividad de los linfocitos T CCC CD4 sería mayor en los TS negativos.

Los epítopos de células T CCC-SARS-CoV-2 con reactividad cruzada eran homólogos hasta en un 67% o más de residuos. Cuando se eliminaron, los investigadores encontraron reactividad específica de células T CD4 a los cuatro CCC, la más alta en la cohorte HCW negativa. En comparación con la cohorte SIP sin experiencia, la mayor diferencia fue para NL63 y la más baja para HKU1. Sin embargo, en relación con la cohorte positiva de Miami, la reactividad más alta se observó contra 229E, NL63 y OC43. Los mismos patrones se replicaron en las dos cohortes de control de San Diego.

Por lo tanto, la reactividad de las células T CD4 contra CCC fue mayor en donantes sanos no expuestos que en donantes COVID-19.

Mayor reactividad de las células T CD4 del SARS-CoV-2 en los trabajadores sanitarios positivos

Las respuestas de las células T CD4 al pico de SARS-CoV-2 de longitud completa y otros péptidos fueron más altas en la cohorte positiva, en comparación con las otras dos (negativas y SIP), y se encontró que se debían a la activación de las células T de memoria. Esto se debe a la infección por SARS-CoV-2 en las cohortes positivas.

En los otros dos, sin embargo, la reactividad observada puede deberse, nuevamente, a la reactivación de células T CD4 con reactividad cruzada de una exposición previa a CCC, y es poco probable que se deba a una infección resuelta por SARS-CoV-2, como lo muestra el Respuestas específicas de CCC.

Reactividad de las células T CD8 a los epítopos del SARS-CoV-2

La reactividad de las células T CD8 a la proteína pico del SARS-CoV-2 fue más alta en la cohorte positiva y en niveles comparables más bajos para las otras dos cohortes de Miami. Esto confirma que la mayor reactividad total en las cohortes negativas a CCC se debe a la activación de las células T CD4, más que a una infección previa por SARS-CoV-2.

¿Cuáles son las implicaciones?

Por primera vez, los investigadores utilizaron epítopos agrupados para distinguir la reactividad de las células T a los péptidos CCC y SARS-CoV-2. Los resultados muestran que la reactividad CCC en las células T es mayor en los trabajadores sanitarios que han estado expuestos a virus respiratorios que en una cohorte comunitaria sin niveles de exposición igualmente altos. Sin embargo, los anticuerpos CCC fueron similares en todas las cohortes.

Concluyeron que esto se asoció con una mayor reactividad de las células T contra los péptidos del SARS-CoV-2 en ausencia de una infección real con este virus. También encontraron que en la gran mayoría de los individuos seronegativos no se han infectado. Los marcadores de activación que indican una infección reciente por SARS-CoV-2 se encontraron solo en los trabajadores sanitarios positivos, tanto en las células T CD4 como en las CD8.

Mayor reactividad de PHCW en las respuestas de células T CD4 + asociadas con una infección reciente.  (A) Las células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 activadas recientemente se midieron como porcentaje de células CD38 + / HLADR + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + después de la estimulación de PBMC con grupos de péptidos que abarcan solo un pico ( 2. Cada punto representa la respuesta de un sujeto individual a un grupo individual. Se muestra la media geométrica de los 3 grupos diferentes. Se aplicó la prueba de comparación múltiple no paramétrica de Kruskal-Wallis. Los valores de p se muestran para las comparaciones estadísticamente significativas. “SIP” = voluntarios comunitarios de Refugio en el Lugar (n = 20). “NHCW” = Trabajadores de la salud seronegativos (n = 33). “PHCW” = Trabajadores de la salud con anticuerpos o PCR positivos (n = 39). (B) Gráficos FACS representativos de células HLA-DR / CD38 + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + (coloreadas) superpuestas con la expresión total de HLA-DR / CD38 (gris) para todas las cohortes en las diferentes condiciones no estimuladas o estimuladas. La frecuencia celular de HLADR / CD38 + en células AIM + o células T CD4 + totales se indica en la esquina superior e inferior derecha, respectivamente.” height=”618″ src=”https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg” srcset=”https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/1200/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 1200w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/1150/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 1150w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/950/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 950w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/750/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 750w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/550/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 550w, https://d2jx2rerrg6sh3.cloudfront.net/image-handler/ts/20210119082232/ri/450/picture/2021/1/Capture_-_liji_3_-_HCWs_-_1200_width.jpg 450w” sizes=”(min-width: 1200px) 673px, (min-width: 1090px) 667px, (min-width: 992px) calc(66.6vw – 60px), (min-width: 480px) calc(100vw – 40px), calc(100vw – 30px)” title=”Mayor reactividad de PHCW en las respuestas de células T CD4 + asociadas con una infección reciente. (A) Las células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 activadas recientemente se midieron como porcentaje de células CD38 + / HLADR + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + después de la estimulación de PBMC con grupos de péptidos que abarcan solo un pico (“S”) MP y MP representan todo el proteoma sin pico (“CD4R”). Los gráficos muestran datos para respuestas específicas contra SARS-CoV-2 (tanto “S” como “CD4R”), el patógeno omnipresente CMV de respuestas con SI> 2. Cada punto representa la respuesta de un sujeto individual a un grupo individual. Se muestra la media geométrica de los 3 grupos diferentes. Se aplicó la prueba de comparación múltiple no paramétrica de Kruskal-Wallis. Los valores de p se muestran para las comparaciones estadísticamente significativas. “SIP” = voluntarios comunitarios de Refugio en el Lugar (n = 20). “NHCW” = Trabajadores de la salud seronegativos (n = 33). “PHCW” = Trabajadores de la salud con anticuerpos o PCR positivos (n = 39). (B) Gráficos FACS representativos de células HLA-DR / CD38 + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + (coloreadas) superpuestas con la expresión total de HLA-DR / CD38 (gris) para todas las cohortes en las diferentes condiciones no estimuladas o estimuladas. La frecuencia celular de HLADR / CD38 + en células AIM + o células T CD4 + totales se indica en la esquina superior e inferior derecha, respectivamente.” width=”1200″/>

Mayor reactividad de PHCW en las respuestas de células T CD4 + asociadas con una infección reciente. (A) Las células T CD4 + específicas de SARS-CoV-2 activadas recientemente se midieron como porcentaje de células CD38 + / HLADR + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + después de la estimulación de PBMC con grupos de péptidos que abarcan solo un pico (“S”) MP y MP representan todo el proteoma sin pico (“CD4R”). Los gráficos muestran datos para respuestas específicas contra SARS-CoV-2 (tanto “S” como “CD4R”), el patógeno omnipresente CMV de respuestas con SI> 2. Cada punto representa la respuesta de un sujeto individual a un grupo individual. Se muestra la media geométrica de los 3 grupos diferentes. Se aplicó la prueba de comparación múltiple no paramétrica de Kruskal-Wallis. Los valores de p se muestran para las comparaciones estadísticamente significativas. “SIP” = voluntarios comunitarios de Refugio en el Lugar (n = 20). “NHCW” = Trabajadores de la salud seronegativos (n = 33). “PHCW” = Trabajadores de la salud con anticuerpos o PCR positivos (n = 39). (B) Gráficos FACS representativos de células HLA-DR / CD38 + en células T AIM + (OX40 + CD137 +) CD4 + (coloreadas) superpuestas con la expresión total de HLA-DR / CD38 (gris) para todas las cohortes en las diferentes condiciones no estimuladas o estimuladas. La frecuencia celular de HLADR / CD38 + en células AIM + o células T CD4 + totales se indica en la esquina superior e inferior derecha, respectivamente.

Sin embargo, la reactividad CCC fue menor en las cohortes positivas. Ofrecen varias explicaciones, como una regulación a la baja global de las respuestas de las células T CD4 a la CCC después de la infección por SARS-CoV-2, o como resultado de las respuestas al interferón de tipo I asociadas a COVID-19, lo que indica un posible deterioro de la respuesta inmune innata. . Alternativamente, puede deberse a la expansión de células T específicas de SARS-CoV-2, que reducen competitivamente las células T específicas de CCC.

La reactividad de la CCC puede contribuir a, o incluso mediar, la eliminación de la infección por SARS-CoV-2. Algunos estudios han sugerido que la presencia de células T CD4 o CD8 que reaccionan de manera cruzada con CCC podría terminar la infección rápidamente sin el desarrollo de una enfermedad grave.

A medida que se logre una mayor precisión en la diferenciación de la reactividad CCC frente a SARS-CoV-2, puede ser posible comprender mejor las respuestas protectoras y específicas de las células T al nuevo coronavirus.

*Noticia importante

medRxiv publica informes científicos preliminares que no son revisados ​​por pares y, por lo tanto, no deben considerarse concluyentes, guiar la práctica clínica / comportamiento relacionado con la salud o tratarse como información establecida.

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