Molécula Microrna-29 controla la maduración cerebral en mamíferos



Un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de la UNC identificó una molécula llamada microARN-29 como un poderoso controlador de la maduración del cerebro en los mamíferos. La eliminación del microARN-29 en ratones causó problemas muy similares a los observados en el autismo, la epilepsia y otras afecciones del neurodesarrollo.

Los resultados, publicados en Informes de celda, iluminan un proceso importante en la maduración normal del cerebro y señalan la posibilidad de que interrumpir este proceso podría contribuir a múltiples enfermedades del cerebro humano.

Creemos que es probable que las anomalías en la actividad del microARN-29 sean un tema común en los trastornos del neurodesarrollo e incluso en las diferencias de comportamiento ordinarias en los individuos. estrategia para los trastornos del neurodesarrollo como el autismo “.

Mohanish Deshmukh, PhD, autor principal del estudio y profesor, Departamento de Biología y Fisiología Celular, Universidad de Carolina del norte

Deshmukh también es miembro del Centro de Neurociencia de la UNC.

miR-29 y maduración cerebral

Los microARN son tramos cortos de ácido ribonucleico dentro de las células que regulan la expresión génica. Cada microARN, o miR, puede unirse directamente a una transcripción de ARN de ciertos otros genes, evitando que se traduzca en una proteína.

Por tanto, los miRNA sirven eficazmente como inhibidores de la actividad génica, y el microRNA típico regula múltiples genes de esta forma para que la información genética no se sobreexprese. Estos reguladores esenciales se han investigado intensamente solo en las últimas dos décadas. Por tanto, queda mucho por descubrir sobre su papel en la salud y la enfermedad.

Deshmukh y sus colegas se propusieron encontrar microARN involucrados en la maduración del cerebro después del nacimiento, una fase que en los humanos incluye aproximadamente los primeros 20 años de vida.

Cuando los científicos buscaron microARN con más actividad en el cerebro de un ratón adulto que en el cerebro de un ratón joven, un conjunto de miARN sobresalió del resto. Los niveles de la familia miR-29 fueron de 50 a 70 veces más altos en los cerebros de ratones adultos que en los cerebros de ratones jóvenes.

Los investigadores examinaron un modelo de ratón en el que los genes de la familia miR-29 se eliminaron solo en el cerebro. Observaron que, aunque los ratones nacieron normalmente, pronto desarrollaron una combinación de problemas, que incluían comportamientos repetitivos, hiperactividad y otras anomalías que se observan típicamente en modelos de ratones con autismo y otros trastornos del neurodesarrollo. Muchos desarrollaron ataques epilépticos graves.

Para tener una idea de la causa de estas anomalías, los investigadores examinaron la actividad genética en el cerebro de los ratones y la compararon con la actividad en el cerebro de los ratones que tenían miR-29.

Como era de esperar, muchos genes eran mucho más activos cuando miR-29 ya no estaba allí para bloquear su actividad. Pero los científicos encontraron inesperadamente un gran conjunto de genes, asociados con las células cerebrales, que eran menos activo en ausencia de miR-29.

Un metilador misterioso

Con la ayuda clave del coautor Michael Greenberg, PhD, profesor de neurociencia en la Universidad de Harvard, los investigadores finalmente encontraron la explicación de esta misteriosa reducción en la actividad genética.

Uno de los genes diana que normalmente bloquea el miR-29 es un gen que codifica una enzima llamada DNMT3A. Esta enzima coloca modificaciones químicas especiales llamadas metilaciones de CH en el ADN, para silenciar los genes cercanos. En los cerebros de los ratones, la actividad del gen de DNMT3A normalmente aumenta al nacer y luego disminuye drásticamente varias semanas después. Los científicos descubrieron que miR-29, que bloquea DNMT3A, es lo que normalmente fuerza este fuerte descenso.

Por lo tanto, en los ratones cuyos cerebros carecen de miR-29, DNMT3A no se suprime y el proceso de metilación de CH continúa de manera anormal, y muchos genes de las células cerebrales que deberían activarse continúan siendo suprimidos. Se ha descubierto que algunos de estos genes, y el gen de DNMT3A en sí, faltan o están mutados en personas con trastornos del neurodesarrollo como autismo, epilepsia y esquizofrenia.

Para confirmar el papel de DNMT3A, los científicos crearon un modelo de ratón único que evita que miR-29 suprima DNMT3A, pero deja intactos los otros objetivos de miR-29. Demostraron que esta liberación de DNMT3A por sí sola da como resultado muchos de los mismos problemas, como convulsiones y muerte prematura, como se observa en los ratones sin miR-29.

Los hallazgos resaltan y aclaran lo que parece probable que sea un proceso crucial en la configuración del cerebro al final de su desarrollo: la desactivación de DNMT3A para liberar muchos genes que están destinados a ser más activos en el cerebro adulto.

“Estos resultados son los primeros en identificar el miR-29 como un regulador esencial de la metilación del CH y en mostrar por qué es importante restringir la metilación del CH a un período crítico para la maduración normal del cerebro”, dijo Deshmukh.

Deshmukh y sus colegas ahora están haciendo un seguimiento estudiando con más detalle cómo la falta de miR-29 en diferentes conjuntos de células cerebrales podría dar lugar a tales trastornos y, de manera más general, están estudiando cómo se regula la actividad del miR-29 en la infancia para mejorarla. sintonizar las funciones cerebrales, dando así a los humanos los rasgos que los hacen individuos únicos.

Fuente:

Referencia de la revista:

Swahari, V., et al. (2021) El microARN-29 es un regulador esencial de la maduración del cerebro mediante la regulación de la metilación del CH. Informes de celda. doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108946.

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